氫溴酸山莨菪堿注射液促排小膽總管結石的臨床觀察

呂浩鵬 宋文玖 彭偉

[摘要] 目的 觀察氫溴酸山莨菪堿注射液對有癥狀的單個直徑≤10 mm的膽總管（CBD）結石的促排作用。 方法 回顧性分析2016年9月～2019年6月四川省人民醫院新津分院普外科診斷為有癥狀的單個直徑≤10 mm的CBD結石患者127例的結石排出情況，其中使用氫溴酸山莨菪堿注射液患者68例，將其作為試驗組;未使用氫溴酸山莨菪堿注射液者59例，將其作為對照組。試驗組在一般治療基礎上加用氫溴酸山莨菪堿注射液，10 mg/次，靜脈注射，q6 h，連續使用12 d;對照組僅使用一般治療。比較兩組患者CBD結石排出率與不良反應。 結果 試驗組CBD結石6 d排出率、總排出率均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。試驗組直徑<5 mm的CBD結石排出率高于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;試驗組直徑5～10 mm的CBD結石排出率與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組對直徑<5 mm的CBD結石的促排率高于直徑5～10 mm的CBD結石，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;對照組直徑<5 mm的CBD結石的自排率與直徑5～10 mm的CBD結石比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組有8例患者出現潮紅、口干，余未見其他不良反應;兩組患者不良反應比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 氫溴酸山莨菪堿注射液對有癥狀的單個直徑≤10 mm的CBD結石有促排作用，對<5 mm的CBD結石促排尤其顯著，安全性佳。

[關鍵詞] 氫溴酸山莨菪堿注射液;膽總管結石;結石直徑;自發排出

[中圖分類號] R657.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0082-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Anisodamine Hydrobromide Injection on the excretion of single symptomatic common bile duct （CBD） stones with diameter ≤10 mm. Methods A retrospective analysis was performed on the stone discharge of 127 patients with single symptomatic CBD stones with diameter ≤10 mm diagnosed in the Department of General Surgery， Xinjin Branch of the Sichuan Provincial People′s Hospital， ?from September 2016 to June 2019. Among them， sixty-eight patients who received of Anisodamine Hydrobromide Injection were included in the experimental group. Fifty-nine patients who did not receive Anisodamine Hydrobromide Injection were treated as the control group. In the experimental group， Anisodamine Hydrobromide Injection was added on the basis of general treatment， 10 mg/time， intravenous injection， q6h， continuous use for 12 days. The control group received only general treatment. The discharge rate and adverse reactions of CBD stones in the two groups were compared. Results The discharge rate of 6 day and total discharge rate of CBD stones in the experimental group were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. The discharge rate of CBD stones with diameter < 5 mm in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no statistically significant difference in the discharge rate of CBD stones with a diameter of 5-10 mm between the experimental group and the control group （P > 0.05）. In the experimental group， the rate of promoting the discharge of CBD stones with a diameter of < 5 mm was higher than that of CBD stones with a diameter of 5-10 mm， and the difference was highly statistically significant （P < 0.01）. There was no significant difference in self-discharge rate between the CBD stones with a diameter of < 5 mm and CBD stones with a diameter of 5-10 mm in the control group （P > 0.05）. In the experimental group， 8 patients presented with flushing and dry mouth， but no other adverse reactions were observed. The difference of adverse reactions between the two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Anisodamine Hydrobromide Injection has the effect of promoting the discharge of single symptomatic CBD stones with the diameter ≤10 mm， especially for CBD stones with the diameter <5 mm， which is of good safety.

[Key words] Anisodamine Hydrobromide Injection; Common bile duct stones; Stone diameter; Spontaneous discharge

膽石癥是臨床的多發病、常見病，成年人的發病率為10%～15%，好發于女性，男女比例約1.0∶2.5，多發于40～60歲的人群，隨著人口老齡化、飲食結構的改變，近年來發病率有上升的趨勢[1-2]。臨床多采用手術治療[3]，但有誘發膽道感染，發生術后胰腺炎等風險[4]。與此同時，有研究表明[5-6]，單個直徑<10 mm的膽總管（common bile duct，CBD）結石具自排現象，松弛Oddi氏括約肌的藥物對CBD結石有促排作用。氫溴酸山莨菪堿為經典外周M受體拮抗劑，有平滑肌松弛作用。筆者在應用氫溴酸山莨菪堿注射促排有癥狀的單個直徑≤10 mm CBD結石上，取得良好的臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2019年6月四川省人民醫院新津分院（以下簡稱“我院”）普外科診斷為有癥狀（膽絞痛、膽管炎、黃疸、急性胰腺炎等）的單個直徑 ≤10 mm的CBD結石患者127例作為研究對象。納入標準：①參考《膽石癥中西醫結合診療共識》[1]，磁共振膽胰管造影（MRCP）和/或腹部CT檢查或超聲內鏡（EUS）示，CBD單發結石，且直徑≤10 mm;②合并有黃疸、膽管炎、膽絞痛等臨床表現;③血清膽紅素濃度>50 μmol/L;④肝功能異常：血清中γ-谷氨酰轉肽酶、堿性磷酸酶、氨基轉移酶濃度>2倍以上正常值上限。排除標準：①合并重癥胰腺炎、膽管炎者;②有內窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP）/十二指腸乳頭括約肌切開術（EST）治療史者;③合并心、腎、肺等臟器功能嚴重異常或惡性腫瘤、結核病、先天畸形等嚴重危及生命基礎病者;④哺乳期婦女、孕婦者;⑤存在直徑>1 cm CBD結石者;⑥CBD結石有使用手術治療者。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

127例有癥狀的單個直徑≤10 mm的CBD結石患者，其中氫溴酸山莨菪堿注射液使用者68例，將其作為試驗組;未使用氫溴酸山莨菪堿注射液者59例，將其作為對照組。試驗組：在一般治療基礎上，加用氫溴酸山莨菪堿注射液，10 mg/次，靜脈注射，q6h，連續使用12 d;對照組：僅使用一般治療。一般治療：對合并存在肝功能異常或黃疸者，均進行復方甘草酸苷注射液、谷胱甘肽、維生素C、奧美拉唑等藥物治療;合并膽管炎者均用抗生素進行抗感染治療;合并急性胰腺炎者，給予生長抑素持續靜脈泵入，同時腸外營養支持、鎮痛、調節水和電解質平衡等治療。

經治療后，CBD結石成功排出的患者，如合并膽囊結石，僅給予腹腔鏡膽囊切除術，無需行CBD探查術;若不合并膽囊結石或無膽囊切除適應證，則治療結束。CBD結石未成功排出的患者，合并膽囊結石的患者行CBD探查取石術+腹腔鏡膽囊切除術;若患者無膽囊結石、無膽囊切除適應證或膽囊已切除，則給ERCP/EST治療。

1.3 觀察指標

治療結束后，經EUS和/或腹部CT和/或MRCP判定CBD結石是否自行排出;CBD結石自行排出的評價標準[7]：經治療后腹痛、黃疸緩解;γ-谷氨酰轉肽酶、血清膽紅素、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶降低或恢復正常;EUS和/或腹部CT和/或MRCP示，CBD內結石消失、膽管擴張減輕或恢復正常。

比較兩組患者CBD結石排出率和不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

試驗組男29例（42.65%），女39例（57.35%）;年齡28～70歲，平均（61.25±12.49）歲;有膽囊切除史13例（19.12%）;腹部CT診斷49例（72.06%），MRCP診斷11例（16.18%），EUS診斷8例（11.76%）;CBD直徑8.1～24.1 mm，平均（12.48±4.29）mm;從癥狀出現到入院時間間隔<24 h的56例（82.35%），24～48 h的12例（17.65%）;CBD結石直徑0.4～1.0 cm，平均（0.57±0.23）mm，其中<5 mm的32例（47.06%）;合并膽絞痛28例（41.18%），膽管炎17例（25.00%），黃疸14例（20.59%），急性胰腺炎9例（13.24%）。對照組男21例（35.59%），女38例（64.41%）;年齡26～69歲，平均（60.58±14.36）歲;有膽囊切除史13例（22.03%）;腹部CT診斷43例（72.88%），MRCP診斷11例（18.64%），EUS診斷5例（8.47%）;CBD直徑8.0～24.6 mm，平均（12.93±4.46）mm;從癥狀出現到入院時間間隔<24 h的49例（83.05%），24～48 h的10例（16.95%）;CBD結石直徑0.3～1.0 cm，平均（0.56±0.25）mm，其中<5 mm的30例（50.85%）;合并膽絞痛22例（37.29%），膽管炎15例（25.42%），黃疸13例（22.03%），急性胰腺炎9例（15.25%）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

2.2 結石排出情況

試驗組CBD結石6 d排出率、總排出率均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。試驗組直徑<5 mm的CBD結石排出率高于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;試驗組直徑5～10 mm的CBD結石排出率與對照組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組對直徑<5 mm的CBD結石的促排率高于直徑5～10 mm的CBD結石，差異有高度統計學意義（P < 0.01）;對照組直徑<5 mm的CBD結石的自排率與直徑5～10 mm的CBD結石比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1～2。

2.3 患者最終的治療情況

CBD結石排出的48例患者中，有37例合并膽囊結石，均給予腹腔鏡膽囊切除術，但未進行CBD探查;其余11例有膽囊切除史，未給予其他治療。剩下79例未排出CBD結石的患者，64例患者開展了腹腔鏡膽囊切除術和CBD探查（39例開展導管進行探查，25例開展CBD進行探查），15例有膽囊切除術史的患者經ERCP/EST取出CBD結石。

2.4 兩組患者不良反應比較

試驗組有8例患者出現潮紅、口干，未經干預，2～3 h后自行消失;對照組未見其他不良反應。兩組患者不良反應比較，差異有統計學意義（χ2=7.408，P = 0.006）。

3 討論

CBD結石是肝膽外科的多發、常見病，臨床多應用手術治療，主要方法有經內鏡取石、腹腔鏡聯合膽道鏡手術、傳統開腹手術等[8-9]。雖隨著醫療技術，特別是微創手術的革新發展，CBD結石的手術治療有效率不斷提高，術后結石可有效清除，但各種術式都存在結石復發或殘留現象，需配合術后的藥物治療，以改善膽道的環境，促進殘留的結石排出[10-11]，同時存在術后胰腺炎、出血等并發癥問題[12];另一方面，臨床存在相當一部分患者因合并復雜的基礎疾病等原因無法開展手術治療[13-14]。研究表明，CBD結石的確具有自排現象[15]，但不同研究的結果不盡相同。有研究表明單個直徑<8 mm[16]的CBD結石具有自排作用，也有研究表明單個直徑<10 mm[7]的CBD結石具有自排現象。因此，針對有癥狀的單個直徑較小的CBD結石，探索一種可簡化治療、降低患者痛苦、減少治療并發癥發生的治療方案，具有重要的臨床意義，也一直是臨床的探索熱點[17]。而CBD結石的自排主要取決于Oddi氏括約肌的舒縮狀態[18-19]，因此，如何利用松Oddi氏括約肌松弛藥促進結石排出，就顯得尤為重要。

本課題以有癥狀單個直徑≤10 mm 的CBD結石患者作為研究對象，以是否應用氫溴酸山莨菪堿注射液為干預因素，以結石排出情況為觀察指標，回顧性分析了氫溴酸山莨菪堿對有癥狀單個直徑≤10 mm 的CBD結石患者的促排作用。研究結果顯示試驗組6 d結石排出率和總排出率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）;對于直徑<5 mm和5～10 mm的CBD結石，試驗組的結石排出率均高于對照組，其中尤以試驗組直徑<5 mm的CBD結石排出率明顯。本研究結果與其他同類研究結果一致[20]，在結石本可自排的基礎上，加用具平滑肌松弛作用的藥物，可明顯提高結石的排出率，其中尤以直徑較小的為主。究其原因，可能與氫溴酸山莨菪堿松弛平滑肌的強效作用及獨特作用機制有關。氫溴酸山莨菪堿是我國的原創單體化藥，是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種莨菪烷類生物堿的氫溴酸鹽，為左旋體，常簡稱“654或654-1”（人工合成品稱消旋山莨菪堿，即654-2，為消旋體）。與654-2比較，氫溴酸山莨菪堿對Oddi氏括約肌等平滑肌具更強的松弛作用[21]，但抑制腺體分泌和散瞳等副作用較弱[22]。同時，在使用氫溴酸山莨菪堿過程中，除部分患者出現口干、潮紅的不良反應外，余未見其他不良反應，且均未經干預自行消失，顯示了其治療的安全性。

綜上，氫溴酸山莨菪堿注射液對有癥狀的單個直徑≤10 mm的CBD結石有促排作用，對<5 mm的CBD結石促排尤其顯著，安全性佳。但本研究為回顧性分析，且樣本量較少，結果有待于前瞻性、多中心、盲法、隨機對照臨床研究進一步證實，以明確其臨床有效性和安全性，優化治療方案。

[參考文獻]

[1] ?李軍祥，陳誩，梁健.膽石癥中西醫結合診療共識意見（2017年）[J].中國中西醫結合消化雜志，2018，26（2）：132-138.

[2] ?Stinton LM，Shaffer EA. Epidemiology of gallbladder disease：cholelithiasis and cancer [J]. Gut Liver，2012，6（2）：172-187.

[3] ?李強，汪志偉，柴琛.膽總管結石治療方法的研究進展[J].胃腸病學和肝病學雜志，2017，26（12）：1436-1438.

[4] ?余海波，董亞東，田廣金，等.腹腔鏡聯合膽道鏡膽總管探查術治療復發性膽總管結石療效觀察[J].中華實用診斷與治療雜志，2019，33（5）：458-460.

[5] ?袁錫裕，瑞平，曾沛強，等.藥物排石療法治療膽總管結石52例臨床分析[J].中外醫學研究，2014（2）：123-124.

[6] ?張立平，趙玉清.中醫藥治療膽總管結石的研究進展[J].中國醫藥導報，2019，16（15）：37-40.

[7] ?Gao J，Ding XM，Ke S，et al. Anisodamine accelerates spontaneous passage of single symptomatic bile duct stones ≤ 10 mm [J]. World J Gastroenterol，2013，19（39）： 6618-6624.

[8] ?王五俊.膽總管結石的臨床治療研究進展[J].中國處方藥，2019，17（5）：23-24.

[9] ?龔加明.膽總管結石的微創治療研究進展[J].微創醫學，2011年，6（5）：439-441.

[10] ?Singh AN，Kilambi R. Single-stage laparoscopic common bile duct exploration and cholecystectomy versus two-stage endoscopic stone extraction followed by laparoscopic cholecystectomy for patients with gallbladder stones with common bile duct stones：systematic review and meta-analysis of randomized trials with trial sequential analysis [J]. Surg Endosc，2018，32（9）：3763-3776.

[11] ?Trindade AJ，Hirten R，Sejpal DV. Use of digital cholangioscopy in a dilated bile duct for detection of small symptomatic bile duct stones [J]. Gastrointest Endosc，2016，84（2）：372.

[12] ?王宏，吳小榮，李虎山，等.膽石癥患者膽道手術局部感染的危險因素[J].中華肝膽外科雜志，2016，22（5）：304-307.

[13] ?Doshi B，Yasuda I，Ryozawa S，et al. Current endoscopic strategies for managing large bile duct stones [J]. Dig Endosc，2018，30 Suppl 1：59-66.

[14] ?何清，沈麗，尹春瑤，等.醫護一體化護理在防治膽總管結石患者ERCP術后并發癥中的應用效果[J].檢驗醫學與臨床，2019，16（10）：1406-1408.

[15] ?Tranter SE，Thompson MH. Spontaneous passage of bile duct stones：frequency of occurrence and relation to clinical presentation [J]. Ann R Coll Surg Engl，2003，85（3）：174-177.

[16] ?Lefemine V，Morgan RJ. Spontaneous passage of common bile duct stones in jaundiced patients [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2011，10（2）：209-213.

[17] ?張雯雯，呂少誠，史憲杰，等.單中心30年膽道外科疾病譜的變化趨勢及意義[J].中華醫學雜志，2016，96（24）：1912-1915.

[18] ?Portincasa P，Di Ciaula A，Wang HH，et al. Medicinal treatments of cholesterol gallstones： old，current and new perspectives [J]. Curr Med Chem，2009，16（12）：1531-1542.

[19] ?張煜程，袁玉青，吳顯光，等.區域用藥對膽總管結石取石術中術后膽道壓力的影響[J].中國現代醫生，2018， 56（11）：88-90，94.

[20] ?劉立民，張宗明，張翀，等.聯合應用利膽排石藥物治療膽總管細小結石可行性分析[J].中華普通外科學文獻：電子版，2019，13（3）：202-207.

[21] ?孫凱，謝一凡，崔永耀，等.山莨菪堿4個異構體的分離及其抗膽堿活性比較[J].上海交通大學學報：醫學版，2011，31（4）：406-410.

[22] ?謝晶曦，劉春雪，賈效先，等.山莨菪堿的全合成研究[J].科學通報，1975（4）：197-198.

（收稿日期：2019-11-21 ?本文編輯：顧家毓）