昆仙膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病Ⅳ期蛋白尿的臨床效果

王慧敏 吳毅偉 陳祉嫻

[摘要] 目的 探討昆仙膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎病Ⅳ期患者蛋白尿的臨床效果。 方法 選取2018年1月～2019年1月河北省唐山市中醫醫院住院的糖尿病腎病Ⅳ期患者61例，按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組。對照組30例予纈沙坦治療，觀察組31例在對照組基礎上加用昆仙膠囊治療。兩組患者的治療療程為3個月。觀察兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量，腎功能指標[血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、內生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指標[血漿白蛋白（Alb）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]及外周血白細胞（WBC）的變化，監測不良反應。 結果 治療前，兩組患者24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者24 h尿蛋白定量均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組患者治療前后組內、組間BUN、Scr、Ccr、Alb、ALT、AST、WBC水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。未發現有嚴重副作用而需要停藥者。 結論 昆仙膠囊聯合纈沙坦治療糖尿病腎?、羝谂R床效果確切，可有效降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平，從而能更好地保護腎功能，其安全性好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 昆仙膠囊;纈沙坦;糖尿病腎病;蛋白尿

[中圖分類號] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）06（a）-0156-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Kunxian Capsules combined with Valsartan in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ proteinuria. Methods Sixty-one patients with diabetic nephropathy stage Ⅳ admitted to Tangshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hebei Province from January 2018 to January 2019 were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the observation group. Thirty patients in the control group were treated with Valsartan， and thirty-one patients in the observation group were treated with Kunxian Capsules on the basis of the control group. The treatment course of the two groups was 3 months. The changes of quantitative comparison of 24-hour urinary protein ， renal function index（blood urea nitrogen [BUN]， serum creatinine [Scr]， endogenous creatinine clearance rate [Ccr]）， liver function index （plasma albumin [Alb]， alanine aminotransferase [ALT]， aspartate aminotransferase [AST]） and peripheral blood leukocyte （WBC） of the two groups before and after treatment were observed and the adverse reactions were monitored. Results Before treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein between the two groups was not statistically significant difference （P > 0.05）. After treatment， the quantitative comparison of 24-hour urinary protein in both groups was lower than that before treatment， and the observation group was lower than the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. There were no statistically significant differences in BUN， Scr， Ccr， Alb， ALT， AST and WBC levels between the two groups before and after treatment （P > 0.05）. No serious side effects were found that required drug withdrawal. Conclusion Kunxian Capsules combined with Valsartan is effective in the treatment of diabetic nephropathy stage Ⅳ， which can effectively reduce the level of patients with diabetic nephropathy proteinuria， so as to better protect renal function， and its safety is good， worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Kunxian Capsules; Valsartan; Diabetic nephropathy; Proteinuria

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的慢性微血管并發癥，是導致終末期腎臟病的主要病因。而大量蛋白尿是加劇DN腎小球硬化、腎功能惡化的獨立危險因素，因此減少尿蛋白的排出對于延緩DN的進展具有重要的意義[1-2]。血管緊張素轉換酶抑制劑及其受體拮抗劑（ACEI/ARB）在DN的應用中已成為共識，但單一用藥效果并不十分理想。不少學者仍在積極尋找更有效的方法，其中富有中醫藥特色的雷公藤屬中藥以其獨特的作用受到關注，但此類藥物已確知的肝腎、生殖毒性在一定程度上阻礙了其廣泛應用[3]。昆仙膠囊為雷公藤屬中藥系列的第三代升級制劑，是以昆明山海棠、仙靈脾、菟絲子、枸杞子為主要成分的中成藥，旨在通過加入補腎填精的中藥拮抗雷公藤的肝腎及生殖毒性，發揮增強雷公藤藥效，同時降低不良反應的作用[4]。本研究觀察了昆仙膠囊聯合纈沙坦對糖尿病腎?、羝诘鞍啄虻挠绊懀瑢ζ渑R床治療效果及不良反應進行了評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年1月唐山市中醫醫院（以下簡稱“我院”）腎病科住院接受治療的DN患者61例作為研究對象，按照隨機數字表法將其分成觀察組和對照組。觀察組31例，男17例，女14例;年齡31～73歲，平均（58.4±6.3）歲;糖尿病病程6.0～14.5年，平均（11.6±2.4）年。對照組30例，男16例，女14例;年齡29～74歲，平均（57.6±5.5）歲;糖尿病病程5～14年，平均（10.8±2.6）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合王海燕《腎臟病學》第2版制定的DN的診斷標準[5]及國際公認的Mogensen的DN分期診斷標準Ⅳ期者[6];②尿蛋白定量>1.5 g/24 h，腎功能水平在正常范圍，即血肌酐（Scr）<132 μmol/L;③依從性好，能配合完成本研究;④患者對本研究知情，簽訂同意書。排除標準：①原發性及其他繼發性腎臟疾病者;②嚴重心臟、肝臟疾病者;③血白細胞（WBC）<4.0×109/L者;④參與其他相關研究者。

1.3 治療方法

兩組患者均給予飲食控制（優質低蛋白0.6～0.8 kg/d糖尿病飲食），降糖藥物口服治療，血糖控制不達標時換用胰島素，使空腹血糖控制在5.6～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L;高脂血癥者予他汀類降脂藥;高血壓者采用鈣離子拮抗劑使血壓控制在120～140/70～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;伴水腫者予呋塞米利尿等對癥治療的基礎上，對照組給予纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，規格：80 mg，生產批號：X2299、X2330）80～160 mg，1次/d。觀察組在對照組基礎上聯合昆仙膠囊（廣州陳李濟藥廠，規格：0.3 g，生產批號：h31003、j31004）0.6 g口服，3次/d。兩組患者均在治療3個月后統計療效。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量，腎功能指標[尿素氮（BUN）、Scr、內生肌酐清除率（Ccr）]，肝功能指標[血漿白蛋白（Alb）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]及外周WBC的變化（全部用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀測定）。記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應事件。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組內治療前后比較用配對t檢驗，組間治療前后比較用獨立t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量、腎功能檢測指標的變化比較

治療前，兩組患者24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組患者24 h尿蛋白定量均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組患者治療前后組內、組間BUN、Scr、Ccr水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能、外周WBC的變化比較

兩組患者治療前后組內、組間Alb、ALT、AST、WBC水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 不良反應

對照組3例患者出現胃脘不適，加用泮托拉唑等藥物后癥狀消失。2例肝功能輕度升高，1例白細胞減少，分別加用保肝及升白藥物治療后好轉，均未退出治療。1例出現皮膚色素沉著，未停藥。觀察組2例患者出現胃脘不適，加用泮托拉唑等藥物后癥狀消失。3例肝功能輕度升高，加用保肝藥物治療后好轉，未退出治療。無1例出現白細胞減少。1例出現月經不調，未停藥。兩組患者中均無WBC計數低于3.0×109/L者。

3 討論

DN的發生進展是眾多因素共同作用的結果，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統的活化、糖代謝紊亂、炎癥機制、腎臟血流動力學改變、足細胞損傷、細胞因子、氧化應激等多個環節[7-8]。DN主要病理的表現是腎小球的硬化，主要臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高血壓、腎臟形態和功能受損。其中大量蛋白尿是DN最具特征性和最主要的臨床表現，是糖尿病腎損害持續進展的重要危險因素，因此，有效地減少尿蛋白的丟失是延緩DN發展的重要治療措施。目前西醫治療以控制血糖、血壓達標，調脂為主，以及使用ACEI、ARB等。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，是治療DN的基礎和一線用藥[9-10]，其降尿蛋白的機制可能是通過阻斷AngⅡ與AT1受體結合，阻止AngⅡ誘導的生物學效應，通過保護腎小球足細胞，改善腎小球濾過膜選擇通透性，使大孔變小，減少腎小球內細胞外基質蓄積，同時擴張腎小球出入球動脈，導致腎小球內高壓下降，改善血管內皮功能等，可有效減少尿蛋白的排泄。研究報道證實了應用該藥能夠有效減少DN患者尿蛋白排泄，保護腎臟[11-12]。本研究亦證實了纈沙坦在治療后24 h尿蛋白較治療前改善。

循證醫學表明炎癥和免疫受損在DN的發生進展過程中有重要作用[13]，因此抗炎、免疫抑制是治療本病的重要措施之一。昆仙膠囊為雷公藤中藥系列的第三代升級復方制劑，由昆明山海棠、仙靈脾、菟絲子、枸杞子4味中藥的提取物組成，具有強精祛風除濕、補腎養血通絡的功效。昆仙膠囊的主要有效成分昆明山海棠，又名火把花、紫金皮，味苦、辛，性微溫，具有祛風除濕、活血解毒之功效，為衛矛科雷公藤屬。與中藥的雷公藤含有較多相同的成分，具有較強的抗炎、細胞及體液免疫抑制、細胞因子拮抗、保護腎臟等作用[14-16]。通過仙靈脾、菟絲子、枸杞子的配伍意在加強免疫抑制作用，同時拮抗對肝腎、造血及生殖系統的影響。楊麗平等[17]實驗研究發現，昆仙膠囊可減少C-BSA誘導的大鼠腎炎模型的尿蛋白排泄，抑制系膜基質增生、系膜細胞增殖，改善腎小球硬化及球囊黏連等病理改變，電鏡發現昆仙膠囊可以減輕上皮下電子致密物的沉積以及足突的融和，此作用與激素相當，但沒有激素影響生長發育的副作用，大鼠的一般狀態及藥物耐受性好。嚴美花等[18]證實昆仙膠囊對阿奇霉素誘導的大鼠腎病綜合征有良好的治療作用，其作用機制與減少尿蛋白有關。臨床研究亦顯示昆仙膠囊臨床上被運用于狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、慢性腎小球腎炎、原發性膜性腎病、腎病綜合征等各種腎小球疾病的治療，可有效改善患者機體的免疫狀況，增加腎血流量，減少腎小球基底膜漏過蛋白，增加腎小管重吸收作用，從而減少尿蛋白的排泄[19-25]。但關于昆仙膠囊治療DN鮮見報道，因此本研究采用昆仙膠囊聯合纈沙坦治療DN，結果顯示對照組和觀察組治療后24 h尿蛋白定量均較治療前降低，但觀察組在降低24 h尿蛋白水平方面優于對照組，兩組患者治療前后組內、組間BUN、Scr、Ccr、Alb比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05）。需提到的是觀察組隨著尿蛋白的大量減少，血漿白蛋白有上升趨勢，但差異無統計學意義（P > 0.05），這可能與雷公藤制劑直接的免疫抑制作用，肝功能合成障礙等有關，此與文獻報道一致[26]。本研究結果提示，昆仙膠囊聯合纈沙坦治療DN可明顯減少尿蛋白排泄，改善腎臟的病理損傷，保護腎功能，具有延緩DN進展的作用，為臨床治療DN提供了新手段。

昆仙膠囊副作用主要有肝功能異常、白細胞減少、胃腸功能紊亂、女性月經紊亂甚至閉經、男子精子減少等。本研究中僅5例患者出現輕度肝損害，5例出現胃腸道反應，1例出現皮膚色素沉著，1例出現月經紊亂，無WBC計數低于3.0×109/L者，沒有發現因嚴重不良反應而需要停藥者，提示采用昆仙膠囊治療DN是安全可行的。

由上可見，昆仙膠囊聯合纈沙坦降低DN患者尿蛋白水平作用明顯，從而能更好地保護腎臟，且副作用少，值得臨床進一步推廣使用。但具體作用機制還有待于更深入地探討，確切的療效還需要大樣本隨機對照的臨床研究進一步去證實。相信未來昆仙膠囊聯合纈沙坦在治療DN領域將得到發展，為DN患者帶來更多利處。

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（收稿日期：2019-11-27 ?本文編輯：顧家毓）