路青華：E抗原陽性、ALT正常的患者是否需要抗病毒治療

本刊記者：陳詞

人物檔案

路青華：青海省第四人民醫院肝病一科主任醫師

青海省醫學學科帶頭人

中國醫師協會感染科醫師分會委員

中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組委員

北京亞太肝病診療技術聯盟青海省聯盟理事長

亞太醫學生物免疫學會理事/肝臟病學分會委員

全國疑難及重癥肝病攻關協作組委員

中華醫學會肝病學分會原委員

中華醫學會肝病學分會肝炎學組委員

中華醫學會肝病學分會自免肝協作組委員

青海醫學會肝病學分會主任委員

全國肝病科普咨詢專家

記者：路教授，您好！對于符合抗病毒指征的患者已經有明確的治療方案，但是那些指征不明確的患者該如何治療呢？

路青華教授：對于E抗原陽性、HBV DNA（+）、ALT正常的這一部分患者，到底要不要抗病毒治療？這是困擾臨床醫生很久的問題，也是患者需要了解的。

國內外乙肝防治指南中都明確規范了乙肝抗病毒治療的適應證，但是在真正的臨床應用中，又有不同的情況。這其實和每個患者的個體差異、免疫調控有很大的關系。臨床醫師應該針對患者不同的情況，通過密切觀察，找出蛛絲馬跡給予患者最佳時期的治療。很多患者對臨床術語不了解，跟他講免疫耐受期、免疫清除期，他不清楚這個概念，我們就用通俗的語言讓他明白，告知他病情穩定時，人體和病毒處于和平共處的狀態，應注意生活規律，不要亂用藥，嚴格戒酒，情緒穩定，保持這種平衡，定期復查即可。對于E抗原陽性、HBV DNA（+）、ALT正常的患者，我們還需要觀察其它指標，例如患者年齡、家族史、彩超或者Fibroscan等，結合這些指標對患者進行評估和判斷。如果患者情況良好，年齡小于30歲，沒有乙肝家族史，應給予密切觀察。如果年齡＞30歲、有乙肝肝硬化或肝癌家族史或者影像學檢查發現有肝臟炎癥及纖維化改變、Fibroscan＞7.1Kpa以上，另外對于ALT持續正常者，有必要進行肝臟病理組織學檢查，肝臟出現明顯炎癥或纖維化改變，有這些情況的出現，我們建議提早進行抗病毒治療，可以降低肝硬化、肝癌發生的幾率。

另外患者最關心的一個問題是，抗病毒之后何時能停藥？長期服藥會不會有副作用？有沒有不良影響？

在2019版乙肝防治指南中已有明確的建議，即達到臨床治愈，要求治療至HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs陽轉都可以停藥。之前主要是抗病毒藥物價格貴，患者難以長期承受，現各省帶量采購，藥價明顯降低，長期服用既不影響患者的經濟狀況又可以起到更好的效果，停藥也更安全。臨床中告知患者服用抗病毒藥物就像高血壓、糖尿病患者一樣，他們也是長期服藥治療的，為什么乙肝患者就不能接受呢？這樣解釋很多乙肝患者就可以接受了?，F指南中明確規范抗病毒治療使用抗病力強、耐藥發生率低的一線抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋等三個藥物，患者只要按醫囑用藥，依從性好，定期復查，長期服用沒有明顯的副作用及不良反應。

記者：我們經常會遇到讀者咨詢，治療一段時間后病毒量下降緩慢，該怎么繼續治療？

路青華教授：我在臨床上也遇到過這樣的患者，開始治療時病毒量下降迅速，但是一段時間后就不再下降，維持一個低水平，達不到預期的治療效果。這也涉及到患者個體差異的問題，可能與每個患者免疫介導反應、初始治療的時機、藥物的選擇有很大關系，有些患者可能是在免疫耐受期用藥或選擇了非一線抗病毒藥物，出現應答欠佳的情況，針對不同的患者要進行不同的處理，所以不能一概而論，以達到精準治療的目的。例如我在臨床上遇到的一個患者，肝功能持續正常，HBV DNA＞1.0X10^8IU/ML,影像學檢查也沒有發現明顯的炎癥改變，沒有乙肝家族史，在外院服用LAM一年，復查HBV DNA一直處于1.0X0^4-5IU/ML，又給聯合ADV，應答仍欠佳，最后找我就診，分析病情后，我索性給他停藥觀察，現已停藥十幾年，患者每年都按時復查各項指標，現情況一直穩定。另一種就是患者應用非一線藥物，其耐藥率高、抗病毒力低，治療中出現耐藥，HBV DNA處于低水平，這時要考慮換藥或聯合用藥。

對于一些已經達到較好的應答效果的患者，在此基礎上可以借鑒珠峰項目，根據患者的自身情況考慮進行NAs+Peg-IFN聯合治療，實現HBsAg血清學轉換，追求更高的治療目標,以達到臨床治愈(功能性治愈）。

記者：路教授，您在臨床遇到青少年乙肝患者是如何治療的？

路青華教授：我在臨床工作中遇到的青少年患者不在少數，大部分是通過母嬰傳播，極少數是通過不安全注射和性傳播的方式，同樣的也要根據患者不同情況采取不同的治療方案。如果患者轉氨酶持續升高，HBV DNA（+），彩超提示有肝臟炎癥表現，符合乙肝治療適應證者，要盡早進行抗病毒治療，選擇TDF或TAF。而且越來越多的研究發現，對于沒有干擾素禁忌癥的青少年乙肝患者，更推薦使用Peg-IFN治療，因為干擾素治療時間有限，易出現HBsAg血清學轉換；而且對于兒童來說，干擾素的治療效果更佳。而真正處于免疫耐受期的青少年乙肝患者，也是一樣要定期觀察的，千萬不能認為年齡小就疏于管理。

記者：有些患者早期使用非一線抗病毒藥物治療，在換藥時會猶豫是否直接換藥還是聯合使用，對此您有什么建議？

路青華教授：如果患者早期使用的非一線抗病毒藥物，病情控制良好，生化、病毒學指標都很穩定，但沒有達到停藥指征，按照指南要求直接換用一線抗病毒藥物，期間不能停藥，否則易出現反彈或復發；如果患者先前使用非一線抗病毒藥物聯合治療，而且病情穩定，應答佳，可以考慮換用單一的一線藥物，觀察治療效果，在臨床治療過程中，我們發現換用單一的一線抗病毒藥物效果都很好，不需要聯合用藥；但是如果個別患者治療觀察一個月后，發現換用單一的藥物應答不佳，就應該聯合使用一線抗病毒藥物。