肝纖維化的診斷

文.張啟迪 陸倫根（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科）

肝纖維化源于肝臟對慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，就像皮膚損傷后會形成傷疤一樣，在各種慢性損傷的不斷刺激下，正常的肝細(xì)胞也會被疤痕組織取代。人體具有強(qiáng)大的平衡能力，生成多少纖維，也會分解多少，此時(shí)不會形成肝纖維化。一旦兩者之間平衡被打破，即肝臟纖維的增長過量超出分解能力，或肝臟纖維分解能力降低，無法應(yīng)付增多的纖維，這時(shí)肝纖維化就會出現(xiàn)。肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的，但一旦進(jìn)展至肝硬化則很難逆轉(zhuǎn)。所以，準(zhǔn)確診斷和評估肝纖維化的嚴(yán)重程度，給予合適的治療，具有重要意義。

用于診斷肝纖維化的方法有血清學(xué)方法、常規(guī)B超、CT、磁共振、肝穿刺活檢術(shù)及近幾年流行的瞬時(shí)彈性成像。常規(guī)B超、CT、磁共振無法發(fā)現(xiàn)早期肝纖維化，因而，本文主要講述血清學(xué)指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像和肝穿刺活檢術(shù)在肝纖維化診斷中的作用。

一、血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)評估具有許多優(yōu)點(diǎn)：取樣容易，代表整體，取樣誤差??；可以在日常實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行，減少主觀差異，并可重復(fù)檢測。理想的診斷肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)需具備以下特點(diǎn)：（1）對肝臟的特異性高；（2）不受其他器官代謝的影響；（3）能反映細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的動力學(xué)平衡；（4）有助于診斷臨床顯著性肝纖維化并監(jiān)測其進(jìn)程；及對治療的反應(yīng)；（5）易測定并具有良好的可重復(fù)性。當(dāng)前的任一項(xiàng)血清指標(biāo)已被證明不足以檢測和評估肝纖維化。

為提高診斷肝纖維化的能力，研究者們綜合評估了多種血清學(xué)指標(biāo)，并建立了大量的肝纖維化評分模型。當(dāng)前的簡單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的主要有APRI指數(shù)和FIB-4。APRI指數(shù)是丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和血小板的比值，再乘以100，成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI＜1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。FIB-4綜合了年齡、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶和血小板四項(xiàng)指標(biāo)，≥3.25提示顯著肝纖維化，＜1.45可排除顯著肝纖維化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。血清診斷模型只能在一定程度上替代肝活檢，可減少約30%～40%的肝活檢需要?？傮w上，這些診斷模型大多來自慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的研究，對無纖維化或有極重度纖維化的患者有價(jià)值，但對中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測價(jià)值較差。基于血清學(xué)的診斷模型在診斷肝纖維化嚴(yán)重程度方面的可靠性不如以成像技術(shù)為基礎(chǔ)的影像學(xué)方法。

二、瞬時(shí)彈性成像

瞬時(shí)彈性成像通過把探頭放置在肝臟表面皮膚，發(fā)射剪切波評估肝臟硬度，測量結(jié)果以kPa表示，范圍介于2.5～75kPa之間。其原理在于正常肝臟和纖維化肝臟的硬度值不同，硬度值越大，彈性波傳播速度越快，通過測定傳播速度，計(jì)算得出肝臟硬度。瞬時(shí)彈性成像是一項(xiàng)比較新的無創(chuàng)無痛苦技術(shù)，簡單方便，檢查過程類似普通B超，具有高效、高準(zhǔn)確性及可用于多種病因所致的肝纖維化等特點(diǎn)。瞬時(shí)彈性成像對不同病因所致的顯著肝纖維化/肝硬化的評估均較好，但對輕度纖維化分期的評估可靠性較差。診斷顯著肝纖維化/肝硬化的臨界值因基礎(chǔ)肝病的不同而有所變化。

瞬時(shí)彈性成像的局限主要為穿透深度有限，這可能會影響肥胖、腹水、解剖異常以及中心靜脈壓升高患者的檢查。其次，所測量的肝臟硬度值受肝組織炎癥、水腫、脂肪變的影響，所以瞬時(shí)彈性成像在肝淀粉樣變性、肝內(nèi)外膽汁淤積、肝臟炎癥、肝臟水腫或淤血等情況下診斷效能下降。最后，操作醫(yī)師應(yīng)接受規(guī)范培訓(xùn)并嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗(yàn)最好在500次以上；操作人員不宜頻繁更換。

瞬時(shí)彈性成像極大地減少了對肝活檢穿刺術(shù)的需求。例如，近年來發(fā)病率逐漸增加的非酒精性脂肪肝病患者肝臟硬度值＞15 kPa考慮肝硬化，肝臟硬度值M ＞11 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，肝臟硬度值＜10 kPa考慮排除肝硬化，肝臟硬度值＜8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期肝纖維化；肝臟硬度值處于8.0～11.0 kPa患者才需接受肝活組織學(xué)檢查明確肝纖維化狀態(tài)。病毒性肝病、酒精性肝病都有其各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可參照筆者編寫的肝纖維化診斷及治療共識（2019年）。要注意的是，自身免疫性肝病和藥物性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前還不明確。

三、肝臟穿刺活檢術(shù)

肝活檢組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但隨著肝纖維化無創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用肝臟穿刺活檢術(shù)單純檢查肝纖維化程度已在大大減少，多用于明確肝病的原因，如鑒別藥物性肝病和自身免疫性肝炎。對于那些瞬時(shí)彈性成像無法確定肝纖維化嚴(yán)重度、病因不明的患者，建議行肝穿刺活檢術(shù)。為盡可能減少風(fēng)險(xiǎn)，最好在B超引導(dǎo)下穿刺。肝穿刺組織太少給正確診斷帶來困難，標(biāo)本長度須在1.0cm以上（1.5～2.5 cm最好），至少在鏡下包括6 個以上匯管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)作連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維和/或Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動度、結(jié)構(gòu)改變及纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病毒的抗原或核酸原位雜交檢測。我國制定的肝臟的纖維化分期以S來表示，S0無纖維化，S4為肝硬化。依據(jù)纖維化程度分為：S0 無；S1 匯管區(qū)擴(kuò)大纖維化；S2 纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3 纖維間隔板小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但無肝硬化；S4 早期肝硬化或肯定肝硬化。以S0-1 表示無顯著纖維化；≥S2表示顯著纖維化，常為需要干預(yù)的依據(jù)。

肝臟穿刺活檢術(shù)也有局限性：（1）屬創(chuàng)傷性檢查，有些患者對此有恐懼心理。（2）極少數(shù)患者肝穿刺后可發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，限制了臨床應(yīng)用。（3）肝活檢獲取的肝組織大約為整個肝臟的5萬分之一，易出現(xiàn)纖維化分期被低估、肝硬化被漏診；另外穿刺在肝包膜下又可致高估纖維化程度。（4）不同肝臟病理學(xué)家對結(jié)果的判讀不同，主觀影響較大。

雖然目前肝纖維化的診斷方法還不完美，但應(yīng)用好當(dāng)前已有的方法仍可以給肝纖維化患者帶來幫助。當(dāng)前認(rèn)為出現(xiàn)顯著肝纖維化時(shí)是需要干預(yù)的時(shí)機(jī)。我們可以應(yīng)用血清診斷模型、癥狀和體征初步篩查，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)行瞬時(shí)彈性成像，如果仍不能明確，可建議患者行肝臟穿刺活檢術(shù)，明確診斷和纖維化分期，以期更好的早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。