¹²⁵I粒子食管支架在食管癌中的應用

郭睿　戴建峰　羅玉明　趙海明　朱劍梅　唐鵬　胡珊珊

【摘 要】 目的：探討125I粒子食管支架在治療食管癌中的應用價值。方法：選取2017年3月至2019年2月在本院接受治療的食管癌患者進行隨機對照研究，去除拒絕、退出、失訪等因素后最終納入52例患者進行統計，研究組27例，對照組25例。其中研究組接受125I粒子食管支架置入，對照組接受12Gy單劑量短距離放療。每30d通過問卷調查或電話隨訪，直至患者死亡。觀察患者生存時間、吞咽困難改善程度及并發癥發生情況。結果：1）兩組的中位生存時間相當（研究組 vs. 對照組=167d vs. 163d），兩者差異無顯著性（P=0.887）。2）兩組接受治療后吞咽困難指數較治療前均有明顯改善（P=0.000）。在接受治療的前60d，研究組吞咽困難改善程度優于對照組（P=0.000）。3）研究組嚴重胸痛的發生率（22.22%）高于對照組（0.00%）（P<0.05），但瘺管形成、吸入性肺炎、消化道出血、吞咽困難復發的發生率兩組比較差異均不具備統計學意義（P>0.05）。結論：125I粒子食管支架可以更快的改善患者的吞咽困難程度，提高患者的生活質量，同時其中位生存時間與短距離放療相當，且不增加并發癥發生率。

【關鍵詞】 碘-125粒子;食管支架;短距離放療;食管癌;生活質量

食道癌是原發于食道上皮的惡性腫瘤，臨床上以進行性吞咽困難為典型癥狀。我國是世界上食道癌高發國家，也是世界上食道癌高死亡率的國家之一。根據《2005～2015年四川省人群健康狀況和重點疾病報告》，食道癌成為繼肺癌和肝癌之后的第三大惡性腫瘤死亡病因，嚴重威脅著人民群眾的生命健康。因為早期缺乏癥狀，多數食道癌發現時已經為中晚期， 失去手術機會。在食道癌的姑息性治療中多采用安置食道支架或短距離放療的方法。已有的研究顯示，食道支架較單劑量短距離放療可以更快地緩解吞困難的癥狀，但遠期效果不如短距離放療[1]。故歐洲胃腸道內窺鏡學會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）推薦對于預期壽命較長的食道癌患者使用短距離放療或聯合支架治療惡性吞咽困難[2]。

125I粒子是一種放射性核素，半衰期59.43d，主要發射35.5Key的γ射線，組織穿透距離為1.7cm。125I粒子的優勢在于能量低、穿透距離短，易于防護，半衰期長，能在半衰期內持續釋放，破壞腫瘤細胞的DNA，經過足夠的半衰期積累劑量使腫瘤細胞全部喪失增殖能力，適用于生長緩慢的腫瘤永久性植入治療。125I放射性粒子既往多用于泌尿生殖系統和頭頸部腫瘤中，近年來在胰腺癌、肺癌、肝癌的治療中也取得了良好療效。本文擬通過前瞻性、單中心、隨機對照研究評價125I在晚期食管癌中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

基金項目：四川省衛生健康委員會科研普及應用項目“125I粒子食道支架在食道癌患者中的應用”（項目編號：17PJ041）

作者簡介：郭睿（1981-），女，碩士，主治醫師。研究方向：消化內科胃腸道疾病的診治研究

選取2017年3月至2019年3月在本院就診的食管癌患者70例，均經胃鏡、CT和病理檢查明確診斷為食管癌。本文為前瞻性、單中心、隨機對照研究，得到本院倫理委員會的批準，所有患者在研究前均簽署知情同意書。納入標準：無法手術的進展期食管癌患者;吞咽困難指數3～4級;預期生存時間>3個月。排除標準：年齡<20歲或年齡>80歲;嚴重的心肺疾病;孕婦;食管瘺;預期生存時間<3個月;神志障礙。

整個研究為48個月（2017年3月1日至2019年2月28日）。中位隨訪時間研究組167d（95% CI 107～226），對照組163d（95% CI 110～215）。有70例符合本研究的納入標準。在試驗開始前，有10例拒絕參加本研究，故將60例隨機分配到125I粒子食管支架組和短距離放療組。隨機化后，研究組有3例未經治療而退出;對照組有2例未經治療而退出。接受治療干預后，對照組有2例失訪、1例在治療過程中退出。最終，研究組有27例納入數據分析，對照組有25例納入數據分析（見圖1）。兩組患者年齡、性別、腫瘤長度、腫瘤病理類型、治療前吞咽困難指數等一般資料基本一致（P>0.05）（見表1）。

1.2 方法

研究組接受125I粒子食管支架置入，普通支架為南京微創醫學科技有限公司生產的自膨脹鎳合金支架;125I粒子由北京原子能研究院工所提供，125I粒子規格為11.1～37MBq，長度4.5mm，直徑0.8mm，半衰期59.43d。根據食管病變長度確定125I自膨脹鎳合金支架長度，每1.5cm安置一層125I粒子，每層4～5個125I粒子，由專業的放射科醫療技術人員將125I粒子安置在支架上。對照組接受單劑量12Gy放療。兩組均通過問卷調查和電話隨訪至患者死亡。

1.3 觀察指標

統計兩組患者生存時間、吞咽困難緩解程度（吞咽困難評分：0分：能毫無困難的進食正常食物;1分：能進食一些固體食物;2分：能進食半固體食物;3分：只能進食流質食物;4分：完全不能進食。）和嚴重胸痛、瘺管形成、吸入性肺炎、消化道出血、吞咽困難復發等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

研究組27個125I粒子食管支架成功置入27例患者食管中，支架置入術成功率100%。術中無支架移位、支架擴張失敗或125I粒子脫落。對照組給予12Gy單劑量放射治療。在本研究中，患者在125I粒子食管支架置入后沒有再接受額外的放化療治療。

2.1 兩組患者生存時間比較

研究中整體中位生存時間163d（95% CI 122～203），研究組167d（95% CI 107～226），對照組163d（95% CI 110～215）（P=0.887，log-rank[Mantel-Cox]，見圖2），兩組無顯著性差異。

2.2 兩組吞咽困難緩解程度比較

干預治療1d后，兩組的吞咽困難指數均得到明顯改善。研究組吞咽困難指數從3.16±0.37（中位數3，范圍3～4）降至1.28±0.54（中位數1，范圍0～2）（P=0.000），對照組吞咽困難指數從3.28±0.46（中位數3，范圍3～4）降至2.04±0.19（中位數2，范圍1～4）（P=0.000）。在接受干預治療的前60d，研究組的吞咽困難改善均明顯優于對照組（P=0.000）（見表2）。

2.3 兩組并發癥發生情況比較

研究組嚴重胸痛的發生率（22.22%）高于對照組（0.00%）（P<0.05），但瘺管形成、吸入性肺炎、消化道出血、吞咽困難復發的發生率兩組比較差異均不具備統計學意義（P>0.05）（見表3）。其中有10例患者出現了多種并發癥（對照組6例，研究組4例）。

3 討論

鱗狀細胞癌是我國食管癌的主要病理類型，姑息性放療和食管支架置入是治療不能手術的食管癌的主要治療方式。短距離放療可以將射線精確的送入腫瘤組織內部，而減少對鄰近組織（如：肺、心臟、肝臟）等影響。因此，短距離放療已經成為不能手術食管癌患者的有效姑息性治療方法。8～24Gy劑量常用于食管癌短距離放療，而單劑量12Gy短距離放療因為更好的長期吞咽困難緩解率和更低的并發癥，已經被推薦為主要的治療方法[3]。

因為缺乏嚴格的指導原則、疾病晚期患者身體情況欠佳、經濟狀況欠佳或由于擔心放化療并發癥的原因，食管支架置入術成為我國晚期食管癌患者主要甚至唯一的治療措施。雖然食管支架可以改善患者的吞咽困難程度，但卻對腫瘤細胞沒有治療作用。

125I粒子是一種放射性核素，能量低、穿透距離短、易于防護、半衰期長、能在半衰期內持續釋放，破壞腫瘤細胞的DNA，與傳統的短距離放療相比，125I粒子與食管支架結合，具有方便操作、與腫瘤表面直接接觸、劑量小、持續長期暴露等優點。

本研究顯示，研究組中位生存時間163d，與對照組（167d）相比無顯著性差異（P=0.087）。該結果與國內外相關研究類似[4-?5]。

幾乎所有的研究都表明，食管癌患者置入食管支架后吞咽困難得到快速改善。我們的研究表明，經干預治療1d后，兩組患者的吞咽困難程度均得到顯著改善，但研究組的吞咽困難改善更為明顯，且在接受治療的前60d，研究組的吞咽困難改善程度均優于對照組。

兩組患者均出現了不同程度的并發癥，研究組中嚴重胸痛的發生率明顯高于對照組，而吞咽困難復發的發生率明顯低于對照組，而其可能的原因在于：1）支架直接接觸腫瘤表面，對其產生摩擦、壓迫作用。2）支架的持續擴張作用導致疾病后期患者食管仍有一定的通暢性。

總之，125I粒子食管支架可以更快地改善患者的吞咽困難癥狀，提高患者的生活質量，改善患者的營養狀況，同時其中位生存時間與短距離放療相當，且不增加患者并發癥發生率。

參考文獻

[1] Homs M Y，Steyerberg E W，Eijkenboom W M，et al.Palliative treatment of esophageal cancer with dysphagia： more favourable outcome from single-dose internal brachytherapy than from the placement of a self-expanding stent; a multicenter randomised study[J].Ned Tijdschr Geneeskd，2005，149（50）：2800-2806.

[2] Spaander M C，Baron T H，Siersema P D，et al.Esophageal stenting for benign and malignant disease： European Society of Gastrointestinal Endoscopy （ESGE） Clinical Guideline[J].Endoscopy，2016，48（10）：939-948.

[3] Homs M Y，Steyerberg E W，Eijkenboom W M，et al.Single-dose brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from oesophageal cancer：multicentre randomised trial[J].Lancet， 2004，364（9444）：1497-1504.

[4] Liu N，Liu S，Xiang C，et al.Radioactive self-expanding stents give superior palliation in patients with unresectable cancer of the esophagus but should be used with caution if they have had prior radiotherapy[J].Ann Thorac Surg，2014，98（02）：521-526.

[5] Walterbos N R，Fiocco M，Neelis K J，et al.Effectiveness of several external beam radiotherapy schedules for palliation of esophageal cancer[J].Clin Transl Radiat Oncol，2019，（17）：24-31.