慢性阻塞性肺疾病急性加重患者住院死亡結局預測模型研究

林澤輝 許銀姬

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是呼吸道癥狀和持續的氣流受限。最常見的呼吸系統癥狀包括呼吸困難、咳嗽和咳痰[1]。2017年疾病負擔研究顯示，2017年因慢阻肺導致死亡的人數約有319萬人[2]，慢阻肺的急性加重事件是指慢阻肺患者呼吸系統癥狀的急性惡化，通常需要額外的治療，與氣道炎癥、粘液分泌增加及顯著的氣道阻塞有關。急性加重是慢阻肺患者健康狀況與死亡的重要決定因素。因此急性加重事件是慢阻肺患者疾病病程中一個重要的事件,是慢阻肺患者高住院率、死亡率和健康惡化的主要原因[3-4]。慢阻肺急性加重患者的短期預后研究中有報道院內死亡率為7%～10%,特別是入住ICU的患者中,研究顯示預后更差，院內死亡率約為24%，90 d的死亡率為42%[5-8]。急性加重事件對患者的生活質量以及社會經濟負擔產生嚴重的不良影響，因此,如何早期識別急危重癥慢阻肺急性加重患者成為影響治療決策的重要議題，近年來許多研究關注于慢阻肺急性加重患者預后預測因子的選擇和臨床風險模型的建立，一方面，多以預測穩定期患者的遠期預后為目的，很少以短期預后院內死亡結局為終點的預測模型，另一方面，既往研究認為1秒用力呼氣量(FEV1)和體重指數(BMI)是公認的慢阻肺嚴重程度評估和長期預后的兩項指標，是臨床模型中預測慢阻肺穩定期患者長期生存結局的常見危險因素[9-10]。然而，FEV1并不能準確地揭示慢阻肺急性加重患者的嚴重程度，因此在評估慢阻肺急性加重患者的嚴重程度和預測短期結局方面存在局限性[11]。目前，越來越多的證據表明，乳酸、 尿素氮等實驗室檢查指標可以很好地作為慢阻肺急性加重患者的短期預后的危險因素[12-13]。因此，本研究的目的是結合目前關于實驗室檢查指標，對慢阻肺急性加重患者的短期預后價值研究，構建慢阻肺急性加重患者的短期預后的臨床預測模型，評估該模型的預測區分度和校準度，為臨床上預測慢阻肺急性加重患者短期預后結局提供可靠工具。

資料與方法

一、 研究對象

回顧性納入2016年1月1日至2019年6月30日于廣東省中醫院呼吸科與重癥監護室收治的1767例慢阻肺急性加重患者，納入標準：①診斷符合慢阻肺診斷、治療和預防的全球策略(2019 報告)以及慢阻肺急性加重診治中國專家共識(2017年更新版)中慢阻肺和慢阻肺急性加重的診斷標準，即明確診斷慢阻肺的患者出現呼吸困難加重、咳嗽加劇、咳痰增多和或痰液呈膿性。排除標準如下:(1)急性肺栓塞;(2)急性缺血性心臟病;(3)病情惡化的病人轉院或者根據病人家屬要求轉院的;(4)急性腦出血或急性缺血性腦卒中。本研究已經通過廣東省中醫院倫理委員會審查，倫理批件號為YE2019-180。

二、 收集數據

收集包括以下變量:年齡、性別、體重指數(BMI)、合并癥、家庭氧療史、既往急性加重次數、病程、生命體征和實驗室檢測結果。合并癥包括以下病種:是否合并中風史、冠心病、高血壓、糖尿病、房顫、慢性心力衰竭、肺心病、慢性腎病、肺癌、住院期間是否合并肺炎。其次，收集入院后首次記錄的生命體征包括呼吸次數、心率、血壓。收集入院第一次采集的實驗室檢查指標，包括動脈氧氣分壓、動脈二氧化碳分壓、動脈pH值、血乳酸水平、白細胞、紅細胞、血小板、血清白蛋白水平、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)、 尿素氮、肌酐和D-二聚體。

三、 結局變量

記錄患者住院期間是否發生死亡結局。

四、 數據缺失值處理和統計分析

結 果

一、 缺失值處理

1767例患者中，有133例死亡，1634例存活，生存組平均年齡為75.57±8.90，死亡組平均年齡為81.27±8.51。經過缺失值分析，結果顯示全部數據齊全的病例有826例。缺失值超過10%的變量有乳酸(17%)、NT-proBNP(29%)、體重指數(16%)、PCT(20%)，為避免造成偏倚，我們使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法(Markov Chain Monte Carlo，MCMC) MCMC 填補模型對整個數據集中的缺失數據進行多重插補。經過多重插補后，導出插補數據集中的第3個數據集，將其按7:3的數量隨機分為訓練數據集和驗證數據集，訓練集含1234例患者，驗證集含533例，其臨床特征(見表1)。

表1 訓練集、驗證集的臨床基本特征

二、 變量篩選和模型構建

利用訓練數據集進行變量篩選和模型構建，經過基于調整的R平方為統計量的多因素全子集回歸方法篩選之后，結果顯示含有PaCO2、血乳酸水平、白細胞、紅細胞、血清白蛋白、NT-proBNP、D-二聚體和尿素氮這8個變量的模型具有最佳調整R平方,以住院死亡結局為因變量，上述8個變量為自變量，采用多因素二分類 Logistic 回歸構建模型，模型參數(見表1)。慢阻肺急性加重院內死亡結局的概率方程為：死亡結局概率P=ex/(1+ex)，X=0.7356+0.0822×D-二聚體+0.853×尿素氮+0.5627×乳酸+0.1271×白細胞-1.3835×紅細胞+0.0002×NT-proBNP -0.1765×白蛋白+0.0622×PaCO2(注：以上公式運算可以直接代入各指標的數值，但要注意其單位需與(表2)中的單位一致。其中e 為自然對數)。為方便臨床使用，我們將上述模型進行可視化呈現，繪制諾模圖(見圖1)。

圖1 AECOPD院內死亡結局臨床預測模型的諾模圖

表2 模型中變量的基本特征

三、 模型的驗證

以模型所計算的預測概率為自變量，住院結局為分類結局變量，在驗證數據集上檢驗模型的區分度和校準度，繪制ROC圖并計算AUC，結果提示其在驗證集(AUC=0.9847)具有較好的區分度(圖2A),對模型進行校準度的驗證，醫院死亡預測概率的校準曲線與實際概率吻合較好，結果提示該模型在驗證集上的R平方為0.794, Brier指數0.019，具體見(圖2B)。

圖2 A：模型在驗證集的區分度驗證ROC圖。B：模型校準曲線分析圖。

四、 模型的臨床運用

利用訓練集計算最大約登指數，計算得概率P=0.11 作為截斷點可以獲得最大約登指數, 該點所對應的靈敏度(sensitivity)=94.25%，特異度(specificity)=97.21 %。

討 論

如何早期識別慢阻肺急性加重患者預后不良的高?；颊?，并積極改善治療決策，改善慢阻肺急性加重患者短期預后是治療過程中的重要任務。國外基于慢阻肺穩定期人群開發的臨床預后模型較多，如DECAF評分模型、CAPS、BODE指數與ADO指數等，多用于預測穩定期患者的再入院風險和遠期死亡風險，然而上述的臨床預后模型多以預測穩定期患者的遠期預后為目的，鮮以短期預后院內死亡結局為終點的預測模型。

本研究結果表明，經過多因素全子集回歸篩選變量之后，最終有8個變量是慢阻肺急性加重患者短期預后院內死亡結局預測模型的中的重要變量，包括PaCO2、血乳酸、白細胞、紅細胞、NT-proBNP、D-二聚體、白蛋白和尿素氮，盡管以往的研究主要關注慢阻肺的臨床病史和肺功能檢查等指標的預后信息，但我們的研究結果表明，臨床上常用的實驗室參數能為慢阻肺急性加重住院患者的短期預后提供更關鍵客觀的信息。

本研究將上述8個臨床上常用的實驗室檢查指標利用邏輯回歸方法構建預測AECOPD患者院內死亡結局的臨床預后模型，用于計算慢阻肺急性加重患者短期預后院內死亡結局的風險概率。從(表2)可以看出，在8個變量中，隨著PaCO2、血乳酸、白細胞、NT-proBNP、D-二聚體和尿素氮這6個變量單位升高，患者的短期預后死亡風險是升高的，比如PaCO2每升高20個mmHg，患者發生院內死亡的概率將增加2.4645倍，乳酸水平每增加1 mmol/L，院內死亡概率將增加0.7553倍，這兩項指標反映慢阻肺急性加重患者是否存在肺通氣不足和嚴重的二氧化碳潴留。為進一步優化模型工具的可視化，我們進一步繪制了模型的諾模圖。

在模型的區分度和準確度驗證中，從受試者特征曲線下面積 (AUC=0.9847)和校準曲線(Brier score=0.019)可以看出，該模型具有良好的區分度和準確度。在臨床實踐中，院內死亡概率的臨界值為0.11，利用本研究的模型所計算患者個體的預測死亡概率如果大于0.11，傾向于認為該患者短期預后不良，發生院內死亡結局可能性高。該臨界截點具有很高的靈敏度和特異度，分別達到了94.25%和97.21%，表明該截斷值能有效地識別預后不良的慢阻肺急性加重患者。

因為本研究系回顧性研究，不可避免存在缺失值，我們分析缺失值的缺失模式并進行了多重插補。另一方面因為無法獲得多數患者具體的肺功能指標，本研究不包括慢阻肺的1秒用力呼氣量,所以我們無法評估慢阻肺肺功能嚴重程度和院內死亡結局之間的關系，這是本研究的不足之處。

綜上所述，根據與慢阻肺急性加重患者住院結局相關的預測指標，我們構建了一個臨床預后模型，可以幫助臨床醫生預測慢阻肺急性加重患者個體的住院死亡概率，早期識別院內預后不良的高?；颊?，從而更好地進行高質量的臨床管理。