Barbro B.Johansson與卒中康復(fù)

張和

Barbro Birgitta Johansson（1933-2018）是瑞典神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師，瑞典隆德大學(xué)（Lund University）神經(jīng)內(nèi)科教授，神經(jīng)內(nèi)科和實驗醫(yī)學(xué)系主任，是北歐著名的腦血管病研究大師（圖1）。

圖1 Barbro B.Johansson教授

圖2 Stroke雜志發(fā)表的Barbro Johansson教授獲獎演說

Johansson對卒中治療的主要貢獻是發(fā)展了卒中后康復(fù)的治療理念，如腦的“可塑性（plasticity）”和“豐富環(huán)境（enriched environment）”對腦功能的重組塑造，甚至針灸治療促進卒中患者康復(fù)等。此外，Johansson對臨床和實驗卒中以及卒中后血-腦屏障功能的研究也有重要貢獻。

1999年美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會授予Johansson教授Thomas Willis獎，以表彰她對大腦可塑性和卒中康復(fù)研究所做出的貢獻。第二年Stroke 雜志發(fā)表了她的獲獎演說，題目是《腦的可塑性和卒中康復(fù)》（圖2）。Johansson認為經(jīng)驗和學(xué)習(xí)可以不斷地改變大腦中神經(jīng)元的聯(lián)系和皮質(zhì)中肢體代表區(qū)的分布，大腦是可以重塑的（圖3）。所以，研究卒中康復(fù)必須認識到，腦對損傷有強大的代償能力。實驗性局部皮質(zhì)損傷可以引起附近皮質(zhì)的改變，甚至引發(fā)對側(cè)半球皮質(zhì)的病理改變。神經(jīng)影像研究也顯示卒中后腦活動的形式有所改變，提示神經(jīng)功能重組。腦功能的重組可能是卒中之后功能恢復(fù)的重要條件。不過，大腦功能重組的范圍以及卒中后治療促進神經(jīng)功能重組的機制仍有待被發(fā)現(xiàn)。

圖3 大腦的可塑性

獲獎感言中，Johansson推崇將豐富環(huán)境（改變物質(zhì)和社交環(huán)境可促進神經(jīng)元突觸等結(jié)構(gòu)的形成，增加腦的功能活動）作為治療手段，可以顯著促進卒中動物模型的功能恢復(fù)，并與其他治療，如皮質(zhì)神經(jīng)組織移植治療相互促進。

Johansson尤其提到祖細胞和神經(jīng)生長因子在卒中后康復(fù)的可能作用。不言而喻，在神經(jīng)元分子水平理解卒中后的神經(jīng)生理改變，將基礎(chǔ)研究與臨床實踐緊密結(jié)合，將有利于設(shè)計更完善的康復(fù)策略。

在上文中，Johansson提到的皮質(zhì)神經(jīng)組織移植治療缺血性卒中來自她團隊1997年在Stroke雜志上發(fā)表的一篇研究報道。該研究通過結(jié)扎自發(fā)性高血壓大鼠右側(cè)大腦中動脈制作缺血性卒中模型。造模一周后，將大鼠胎兒大腦新皮質(zhì)組織移植到卒中大鼠的腦缺血區(qū)，然后把卒中大鼠分別放入標準的籠子和“豐富環(huán)境”的籠子里（圖4），對兩組大鼠進行20周的神經(jīng)行為觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論是否有腦移植，豐富環(huán)境對大鼠的神經(jīng)功能都有顯著改善作用，其中腦移植+豐富環(huán)境對改善神經(jīng)功能效果最好，沒有腦移植+豐富環(huán)境其次，兩者都比腦移植+沒有豐富環(huán)境的卒中大鼠神經(jīng)功能好。同時腦移植+豐富環(huán)境治療，減少了丘腦萎縮，效果優(yōu)于沒有腦移植+豐富環(huán)境的大鼠。研究的結(jié)論是：神經(jīng)組織移植可以促進大鼠卒中后的功能恢復(fù)，減少丘腦萎縮，但是必須與豐富環(huán)境治療結(jié)合起來才有效。

圖4 大鼠試驗中的標準環(huán)境和豐富環(huán)境

用豐富環(huán)境作為治療，很像是“竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知”的科學(xué)探索。

Johansson 生于瑞典法爾肯貝里（Falkenberg）的一個商人家庭，父母分別是Gustav Johansson和Eira Nyberg。1959年Johansson在瑞典的哥德堡大學(xué)（University of Gothenburg）醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后獲得行醫(yī)執(zhí)照，1967-1968年在美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）做訪問學(xué)者，1974年在瑞典哥德堡大學(xué)獲得哲學(xué)博士學(xué)位，論文題目是《急性高血壓與血-腦屏障異常》。

1981年，Johansson成為瑞典隆德大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科教授并任神經(jīng)內(nèi)科主任。1991年，Johansson成為國際卒中學(xué)會委員會委員，1993年獲得“歐洲學(xué)者（Academia Europaea）”的學(xué)術(shù)稱號。

Johansson在很多國際學(xué)術(shù)組織中任職，除了1999年獲得Thomas Willis獎之外，2008年還獲得過隆德大學(xué)Bengt Falck神經(jīng)科學(xué)獎。在她去世后，世界卒中組織設(shè)立了Johansson卒中康復(fù)獎（Barbro B.Johansson Award in Stroke Recovery），以鼓勵在卒中康復(fù)研究領(lǐng)域做出貢獻的優(yōu)秀學(xué)者。

Johansson早期主要研究高血壓對腦組織和腦血管的影響。1981年后開始研究為什么有些卒中患者恢復(fù)得更快，Johansson考慮這些患者的快速恢復(fù)可能與基因、環(huán)境、過去的活動有關(guān)或是上述多因素綜合作用的結(jié)果。

在動物模型上，Johansson團隊有了突破性的發(fā)現(xiàn)，改變環(huán)境可以促進或者降低治療效果。同樣程度的腦損傷，根據(jù)不同的外界環(huán)境，會出現(xiàn)不同的恢復(fù)，腦是“可塑的”。Johansson的發(fā)現(xiàn)開辟了卒中康復(fù)治療的新途徑，成為當今神經(jīng)康復(fù)的主要理念之一，由此，Johansson也成為瑞典在國際上最有影響的腦科學(xué)家之一。

Johansson性格果敢，但不獨斷專行，她不循規(guī)蹈矩，喜歡創(chuàng)新。她的生命軌跡似乎與她的研究方向一致，研究腦的可塑性激發(fā)了她對人類特有的功能，包括語言、藝術(shù)和音樂的興趣。Johansson很早就喜歡旅游，尤其是喜歡去亞洲和南美，那里的語言、文化和音樂吸引著她，也成為她藝術(shù)思維的源泉。

多年的旅行經(jīng)歷使Johansson建立了全球化思維，她的房間里裝飾了眾多藝術(shù)家的作品和來自世界各地的珍藏，充滿現(xiàn)代藝術(shù)的風(fēng)格。同行們稱呼Johansson是“腦的全球旅行者”。

另外，Johansson多年來還投身于瑞典隆德市皇家地文學(xué)協(xié)會（The Royal Physiographic Society of Lund）的活動，曾經(jīng)擔任過該協(xié)會的主席。2014年地文學(xué)協(xié)會開始舉辦每年一度的Barbro B.Johansson座談會，專門介紹腦獨特的功能和相關(guān)的人文科學(xué)，來紀念她對腦與藝術(shù)研究的貢獻。

2018年4月2 6日在隆德市的素描博物館（skissernas museum）舉辦了一次Barbro B.Johansson座談會，主題是“激發(fā)大腦”。隆德大學(xué)耳鼻喉科教授Mans Magnusson主持了會議。會議上，認知神經(jīng)科學(xué)教授Torkel Klingberg講解了認知能力和大腦的可塑性，神經(jīng)內(nèi)科教授Hakan Widner介紹了在診所進行腦深電極刺激治療。文學(xué)教授Johan Stenstrom講了“刺激與享受、腦、文學(xué)和五種感覺”。認知科學(xué)教授Christian Balkenius講授“什么是靈感”？會議穿插著歌唱家Elinor Fryklund和鋼琴家Sixten Nordstrom等的演唱和演奏，音樂加神經(jīng)科學(xué)講演，大概是紀念Johansson的最好形式。令人想起唐人白居易的“貌將松共瘦，心與竹俱空”以及“平生閑境界，盡在五言中”。

1990 年，結(jié)合自己的研究發(fā)現(xiàn)與他人的報道，Johansson總結(jié)了血-腦屏障的生理功能。Johansson認為，血-腦屏障是血液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的一個動態(tài)界面，其保護腦組織處于最好的內(nèi)部環(huán)境之中。腦毛細血管的內(nèi)皮細胞與其他器官的內(nèi)皮細胞不同，它們被緊密連接蛋白融合在一起。只有脂溶性或能與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合的物質(zhì)才能穿越內(nèi)皮。此外，星形膠質(zhì)細胞也參與維持血-腦屏障的功能。完整的血-腦屏障對腦的功能是非常重要的，開通血-腦屏障，使藥物能夠進入腦組織是一種治療策略。

現(xiàn)在來看，這些知識已經(jīng)不是什么新的觀點了，但是在那個時代，Johansson的研究對人們理解血-腦屏障是有幫助的。

如上所述，Johansson不只在學(xué)術(shù)上出類拔萃，她的藝術(shù)收藏也非常豐富。2019年秋季，在瑞典舉行了Barbro B.Johansson私人收藏現(xiàn)代藝術(shù)品和世界民族精品拍賣會。藝術(shù)鑒賞家回憶春天去鑒別Johansson的收藏時，他們驚奇地發(fā)現(xiàn)房間里到處是雕塑和來自世界各地的藝術(shù)品，與科學(xué)文獻混在一起。

可以想象Johansson坐在客廳的沙發(fā)上，旁邊是日本的臺燈，她被來自格陵蘭、南非和南美洲的藝術(shù)品所包圍。另外，Johansson欣賞男性表情的藝術(shù)性夸張作品，這些作品被出其不意地布置在房間的不同角落。

Johansson對語言、音樂和藝術(shù)的熱愛來源于她對大腦的興趣，因為思想是可塑性的，藝術(shù)、文學(xué)和音樂可以幫助塑造大腦。她生前立了遺囑，去世后，她所有的藝術(shù)收藏都捐獻給皇家地文協(xié)會。

在中國，使用針灸治療卒中從古代就開始了（圖5），近年來，針灸治療卒中開始進入西方醫(yī)學(xué)。NIH在1998年曾發(fā)表聲明：對卒中康復(fù)，針灸可能有益，可以作為輔助治療手段。

Johansson對針灸在卒中后的康復(fù)治療研究情有獨鐘，她發(fā)現(xiàn)針灸治療能給卒中患者帶來明顯和持續(xù)的功能改善。1995年，Johansson在Acupuncture in Medicine雜志上發(fā)表《針灸與卒中康復(fù)》一文，總結(jié)了針灸和電針促進卒中患者恢復(fù)的臨床試驗。對嚴重卒中發(fā)病10 d內(nèi)的患者，每周針灸2次，持續(xù)10周，輔助物理治療和職業(yè)治療。結(jié)果顯示，針灸治療的患者恢復(fù)更快更全面，尤其在平衡、活動能力、日常生活運動及生活質(zhì)量方面都有改善，并且效果能持續(xù)1年。發(fā)病后2～3.8年隨訪，發(fā)現(xiàn)針灸組患者有與健康人類似的體位控制能力。Johansson推測針灸可能促進卒中后大腦可塑性的物質(zhì)釋放，但是這種大腦可塑性物質(zhì)的釋放是針灸專有的，還是其他刺激也可以產(chǎn)生的尚不確定。當然，也有其他臨床實驗發(fā)現(xiàn)針灸并不能改善卒中患者的預(yù)后。

圖5 中醫(yī)針灸治療

通過針灸治療，促進卒中康復(fù)，尋找腦重塑機理，Johansson仿佛“采菊東籬下，悠然見南山”。

Johansson對醫(yī)學(xué)倫理也有自己的觀點，她反對安樂死。2006年Johansson在接受采訪時說，“我從來沒有遇見一個患者想提前死亡”。她認為相對于臨終關(guān)懷，臨終治療更為重要。

Johansson表示，腦的可塑性可以適應(yīng)改變，接受新的生命條件。在疾病時腦會重新判斷生命環(huán)境，做出新的決定。針對卒中、運動神經(jīng)元疾病、癡呆和多發(fā)性硬化癥等患者，Johansson反對患者提前立下安樂死的遺囑。她認為根據(jù)經(jīng)驗和研究結(jié)果，人們無法推測在未來的生死環(huán)境會發(fā)生什么。Johansson認為只有患者能夠決定是否最后結(jié)束自己的生命。因此，不能嚴格按照健康時立下的遺囑行事，因為人在患病時可能會改變主意。Johansson目睹了很多人健康時曾堅決地說一旦得了這幾種疾病將會拒絕治療，尋求安樂死，但是當他們真正患病后往往就改變了主意，想活下去。

美國北卡羅來納中央大學(xué)（North Carolina Central University）藥學(xué)系主任李平安教授（圖6）回憶他1993-1997年在隆德大學(xué)醫(yī)院讀博期間認識了Johansson。1996年瑞典王后Silvia Sommerlath在隆德大學(xué)主持揭幕了瓦倫堡（Wallenberg）神經(jīng)科學(xué)中心后，Johansson的實驗室和李教授導(dǎo)師Bo Siesjo的實驗室在新樓三層相鄰。李教授說，同期在Johansson實驗室學(xué)習(xí)的還有紐約州立大學(xué)上州醫(yī)學(xué)院（State University of New York Upstate Medical University）的趙麗儒教授和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任曾進勝教授。

1994年Johansson提出腦和脊髓神經(jīng)的可塑性以及豐富環(huán)境促進卒中后功能恢復(fù)的理論，隨后自行設(shè)計各種小道具置于鼠籠觀察其對卒中后機能康復(fù)的影響。李教授表示，豐富環(huán)境會增加神經(jīng)突觸聯(lián)系，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，并激發(fā)與神經(jīng)修復(fù)及記憶相關(guān)的基因表達。Johansson的上述研究對指導(dǎo)臨床卒中康復(fù)醫(yī)學(xué)的研究和應(yīng)用不可或缺。

“接天蓮葉無窮碧，映日荷花別樣紅”。

圖6 李平安教授

其實，李教授最為感慨的是，作為世界著名學(xué)者，Johansson在完成書稿后都要找同行討論，并且在抽屜里放上一段時間后再拿出來反復(fù)修改，直到十分滿意才會投遞給雜志。這種嚴謹?shù)闹螌W(xué)態(tài)度值得所有科研人員學(xué)習(xí)。

美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Duke University School of Medicine）卒中中心主任馮武威教授稱贊Johansson對卒中康復(fù)做出了開拓性研究和貢獻。

再讀21年前（1999年）Johansson獲得Thomas Willis獎的演講報告，可以看出她的很多想法和觀念，比如神經(jīng)可塑性、豐富周圍環(huán)境、卒中后早離床早訓(xùn)練、神經(jīng)組織移植等，還在主導(dǎo)著今天卒中康復(fù)研究和治療的理念。

馮教授說，卒中康復(fù)研究和治療在過去二十年沒有什么革命性的突破。隨著卒中急性期治療的突破和卒中中心的推廣，越來越多的卒中患者可以生存下來，對卒中康復(fù)提出了新的挑戰(zhàn)。目前，卒中康復(fù)基礎(chǔ)研究和臨床研究仍有一定的脫節(jié)，卒中康復(fù)也局限于早離床運動和大劑量理療訓(xùn)練促進運動功能康復(fù)的范疇。

另外，馮教授指出，干細胞和神經(jīng)組織移植遠比我們想象的復(fù)雜。而且，除了抗抑郁藥可能對卒中后康復(fù)有點作用之外，我們還沒有發(fā)現(xiàn)其他確定有效的藥物?；谶\動學(xué)習(xí)任務(wù)（motor learning task）的康復(fù)治療效果并不令人滿意。而且，成年人的神經(jīng)可塑性也不是無限的。

馮教授表示，在后Johansson時代，新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，比如電、光、磁、超聲調(diào)控、植入性電極刺激等，為卒中康復(fù)帶來了一線曙光。隨著我們對卒中病理生理的重新認識，也許以后卒中后康復(fù)不再是神話。

美國神經(jīng)療法及修復(fù)學(xué)會主席趙麗儒教授（圖7）說：“Johansson是我的博士導(dǎo)師，也是我學(xué)術(shù)生涯的引路人。”

Johansson一生未婚，但她是充實和快樂的，因為她的一生是在追求她的最愛中度過的。Johansson的最愛是研究大腦、周游世界和探索藝術(shù)。也許正是這些獨特而豐富的閱歷，使她對問題的看法總是與眾不同。

趙教授十分慶幸在Johansson的實驗室受到了嚴格的科研訓(xùn)練，為自己的學(xué)術(shù)生涯打下了重要的基礎(chǔ)。對卒中模型，Johansson堅持用自發(fā)性高血壓鼠來做永久性缺血模型，她認為這種模型與臨床卒中的病理更接近，得出的結(jié)果更有利于臨床研究。

趙教授指出，Johansson首次將豐富環(huán)境引入到卒中研究中，并提出可以通過激發(fā)腦可塑性的方法來促進患者恢復(fù)。趙教授的博士論文就是豐富環(huán)境促進卒中后恢復(fù)機制的研究。

進入Johansson家的門廳，可以看到一幅用人的頭骨碎片組成的藝術(shù)品，可見腦研究在她心中的地位。她的客廳被一架大鋼琴占據(jù)了一大半，她鋼琴彈得非常棒，據(jù)說她差點放棄行醫(yī)而去做鋼琴家。

趙教授回憶說，Johansson的家就是一個博物館?？蛷d的墻壁上鑲嵌著一位藝術(shù)大師以一個蘋果為中心畫的未完成的圓。墻壁上還有一幅另一位藝術(shù)大師畫的深藍，下面寫著“可能我錯了”。也許這些高超的藝術(shù)作品讓Johansson有所感悟，讓她認真地、堅持不懈地做她認為應(yīng)該做的事，走與眾不同的路。

“櫪驥不忘千里志，病鴻終有赤霄心”。

圖7 趙麗儒教授（右）與Barbro B.Johansson教授（左）

2018年5月，Progress in Neurobiology雜志發(fā)表了盤古卒中會議專輯。其中有趙教授的一篇綜述，重點討論如何調(diào)動大腦內(nèi)在的潛能來促進卒中后恢復(fù)，強調(diào)腦可塑性與生俱來且會伴隨人的一生，因此，慢性卒中亦有恢復(fù)的可能。趙教授把這篇文章發(fā)給了Johansson，但沒想到她在2018年6月23日離世了。雖然不確定她是否看到了這篇文章，但這是趙教授送給Johansson最好的，也是她生前最后的一份重禮。

中國中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的曾進勝教授回憶了他與Johansson深厚的師生友情。1996年9月，曾教授去了隆德大學(xué)，加入Johansson團隊，當時Johansson已經(jīng)60多歲，剛剛卸任神經(jīng)內(nèi)科主任。在Johansson的指導(dǎo)下，曾教授專攻缺血性卒中后神經(jīng)組織移植的研究，發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境可促進移植組織突破梗死灶邊緣的膠質(zhì)瘢痕，更密切地與宿主腦整合，并更明顯地改善了運動功能。不過，超早期過度運動反而會加重卒中后腦損傷，曾教授和Johansson的這一發(fā)現(xiàn)引起了國際上的廣泛關(guān)注。

在短短兩年時間，曾教授發(fā)表了4篇論文，其中包括一篇在國內(nèi)完成的論文，1998年發(fā)表在Stroke雜志上，成為中國學(xué)者在Stroke上首次發(fā)表的國內(nèi)完成的基礎(chǔ)論文。

曾教授回到中國后，繼續(xù)保持與Johansson的友誼，多次邀請她到廣州訪問，在國際會議上，有時也會與Johansson重聚。2009年在圣地亞哥舉行的國際卒中會議上，曾教授與當時Stroke主編Vladimir Hachinski、Johansson和師兄Bo Norrving一起合影留念（圖8）。

圖8 曾進勝教授（右二）與Barbro B.Johansson教授（左二）

“孤帆遠影碧空盡，唯見長江天際流”。

曾教授說，Johansson對他的人生產(chǎn)生了深遠的影響。“回顧與導(dǎo)師Johansson的點點滴滴，是人生中的饕餮盛宴，夠我終生回味”。

我在網(wǎng)上搜索，找不到任何有關(guān)Johansson的紀念文章，似乎沒有人認真總結(jié)她的生平和成就，很多資料都是我通過Google引擎從瑞典文翻譯成英文的。

Johansson沒有開創(chuàng)任何新的領(lǐng)域，沒有在卒中研究上第一個做出什么重大的突破，但是她多年來研究腦的可塑性和卒中后神經(jīng)康復(fù)，推動了卒中神經(jīng)康復(fù)事業(yè)的發(fā)展。

2012年，Johansson近80歲時，仍然自己寫文章，建議應(yīng)用多種感覺刺激來幫助卒中康復(fù)。

我與隆德大學(xué)似乎有一絲淵源。1987年我從重慶醫(yī)科大學(xué)研究生畢業(yè)后去了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科研究所，1988年同時獲得瑞典隆德大學(xué)癲癇專業(yè)、美國NIH神經(jīng)變性專業(yè)和加拿大艾伯塔大學(xué)腦血管專業(yè)的接收函，猶豫再三之后，決定去了加拿大，由此開始了卒中的研究。

我與Johansson沒有交往，大概當我初出茅廬的時候，聽過她的一次講座，看過她幾篇文章，就把她記住了。寫出她的生平和成就也算了結(jié)了我對她崇敬的心念。

送給Johsnsson一首唐人李白的《憶秦娥》。學(xué)術(shù)研究只是生活的一部分，學(xué)者應(yīng)該提高修養(yǎng)，熱愛藝術(shù)，讓藝術(shù)與科學(xué)融合，像Johansson那樣達到把學(xué)術(shù)帶入藝術(shù)的最高境界。

“簫聲咽，秦娥夢斷秦樓月。秦樓月，年年柳色，灞陵傷別。

樂游原上清秋節(jié)，咸陽古道音塵絕。音塵絕，西風(fēng)殘照，漢家陵闕?！?/p>