重復經顱磁刺激治療卒中后認知障礙的研究進展

尹明宇，胡昔權

卒中已成為我國首位致殘/致死性疾病[1]，卒中后認知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是卒中后常見并發癥，不僅增加患者的病死率，還嚴重影響患者康復進程及生活質量，給患者、家庭和社會均帶來沉重負擔[2]。目前其治療方法雖多，但療效尚無定論。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新型非侵入性神經電生理技術，已在治療精神類疾病、帕金森病、卒中后運動障礙等方面取得了較好的療效[3]。近年來，國內外許多研究證明，rTMS對卒中后認知功能改善也有促進作用，其治療效果及作用機制逐漸成為研究熱點。《中國腦卒中后認知障礙康復專家共識》對其干預效果進行了證據評估及等級推薦，推薦采用rTMS作為輔助方法改善PSCI患者患側忽略（Ⅱ級證據，C級推薦）、記憶功能（Ⅱ級證據，C級推薦）和執行功能障礙（Ⅲ級證據，C級推薦）[4]。

1 卒中后認知障礙概述

PSCI是指在卒中后6個月內出現達到認知障礙診斷標準的一系列綜合征，包括從卒中后非癡呆型認知障礙（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）至卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）的不同程度的認知障礙，是血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的一種亞型[5]。PSCI的診斷必須依據認知功能測驗，且至少評估執行功能/注意力、記憶、語言能力及視空間能力4個認知域，診斷PSCIND必須根據基于基線的認知功能減退的假設以及至少1個認知域受損，日常生活活動能力可正常或者輕度受損，而診斷PSD也必須根據基于基線的認知功能減退的假設以及≥1個認知域受損，且嚴重程度影響患者日常生活[5]。Sachdev等[6]研究發現PSCI最常累及額葉，主要影響患者執行功能、工作記憶能力；Jokinen等[7]發現卒中后約83%患者至少存在1個認知域受損，50%的患者存在≥3個認知域受損，其中執行功能、記憶和視空間能力的受損最為常見。

早期研究認為，PSCI的發生和嚴重程度主要依賴于病灶體積，隨后又有研究指出，病灶體積不是影響認知障礙的主要原因，關鍵部位的損傷是影響PSCI的主要因素，如與認知功能相關聯的特定結構，包括Papez回路、紋狀體環路、前額葉皮質、內側顳葉等[8-9]。此外，研究發現，PSCI常伴有腦白質病變及腦微出血，腦白質病變可作為預測認知下降程度的指標[10]。近年來，隨著功能影像學技術的不斷發展，研究發現卒中后認知功能受損不僅局限于病灶本身，還與病灶遠隔部位乃至整體神經網絡改變有關，如默認網絡、中央執行網絡、突顯網絡等[11-13]。動物實驗研究顯示，腦血流狀況不佳、神經營養因子、神經遞質改變、淀粉樣蛋白異常沉積、氧化應激、炎癥及凋亡均可能參與PSCI的病理生理過程[14-18]。

目前臨床治療PSCI主要采取綜合干預，即對已知危險因素的干預和預防、藥物治療及康復治療。控制卒中危險因素，減少卒中發生，延緩卒中進展是預防PSCI的根本方式[19]。藥物治療的目的主要是延緩疾病進展、改善核心癥狀（認知障礙）及伴隨的神經精神癥狀（如抑郁、焦慮等）[20]。康復治療主要包括作業治療中的認知訓練及計算機輔助認知訓練（computer-assisted cognitive rehabilitation/recovery，CACR），但上述治療仍存在治療時程長、費用昂貴、患者配合度較差及療效不理想等問題。近年來，隨著rTMS作為一種無創且無須患者主動配合的新型神經電生理技術在多種神經疾病的治療上取得了肯定的療效，越來越多研究者嘗試使用不同rTMS方案用于改善PSCI，并取得了一定的效果。

2 重復經顱磁刺激的基本原理

TMS是1985年由Barker等首創的一種利用脈沖磁場作用于大腦皮質，產生感應電流改變皮質神經細胞動作電位，從而影響腦內代謝和神經電活動的生物刺激技術[21]。rTMS是TMS中的一種模式，是指將磁信號以重復的形式加在皮質上，通過產生興奮性突觸后電位總和，使神經元的興奮性發生長期改變的新的神經電生理技術[22]。不同頻率的rTMS對皮質的調節作用不同，高頻rTMS（＞1 Hz）常表現為興奮作用，低頻rTMS（≤1 Hz）常表現為抑制作用，隨著rTMS刺激串時程的改變，其興奮或抑制作用也許會發生逆轉[23]。因此，rTMS的最終效果是由刺激頻率、刺激強度、刺激串時程、刺激脈沖數、刺激部位等因素共同決定。這種重復、規律、連續的rTMS刺激產生的作用效應不僅發生在刺激局部，還能夠影響與其相鄰的腦區甚至遠隔腦區。除深部刺激線圈（如H形線圈、雙錐線圈），常規刺激線圈（如8字形線圈、圓形線圈）只能作用到淺層皮質，但通過皮質與皮質下區域的連接能夠進一步調節皮質下區域的興奮性，還能夠通過皮質和深部核團的聯系，影響神經遞質、腦血流量、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、大腦共振頻率等，通過多種可能機制調控神經功能[3，22]。此外，rTMS具備累積效應，即其產生的作用效果能夠維持至刺激結束后一段時間，主要與其調節突觸可塑性有關。神經元之間信息的傳遞、處理、儲存及提取都依賴于突觸，突觸的形態和傳遞效能的變化稱之為突觸可塑性，其中最主要的表現形式為長時程增強/長時程抑制，即突觸連續高頻/低頻活動而產生的延續數小時甚至數日以上的突觸強度增加/抑制，最終影響神經元的形態和功能[21]。

3 重復經顱磁刺激對卒中后認知障礙的治療作用

3.1 執行功能 執行功能是大腦最高級的認知功能，能控制、整合、組織和維持其他認知能力，以實現特定目標的高級認知過程，包括工作記憶、抑制性控制、定勢轉換及流暢性四大要素[24]。卒中后執行功能障礙發生率較高，急性期發生率為18.5%～75.0%[25]，慢性期為30.7%～66.0%[26]，嚴重影響患者康復訓練及日常生活。

研究發現背外側前額葉皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）是執行控制網絡的重要區域[27]，Rektorova等[28]對7例輕度執行功能障礙的腦血管病患者，予左側DLPFC高頻10 Hz，100%靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）rTMS刺激后，發現患者Stroop測試、韋氏成人智力量表中數字符號分測試結果均有改善，提示高頻rTMS刺激左側DLPFC可改善患者執行功能。劉遠文等[29]對卒中后36例執行功能障礙患者（試驗組18例，對照組18例）予10 Hz，90%RMT的rTMS刺激，刺激部位為左側DLPFC，共治療4周，并于治療前后采用MMSE、威斯康星卡片分類測驗、數字符號測驗和數字廣度測驗對兩組患者進行評定，結果顯示，治療后試驗組MMSE、數字符號測驗、數字廣度測驗及威斯康星卡片分類測驗完成正確數、持續錯誤數及完成分類數較治療前均有改善，且改善程度優于對照組。尹明宇等[30]對PSCI患者予左側前額葉背外側區10 Hz的rTMS刺激，共治療4周，于治療2周及4周后采用維多利亞版Stroop測試進行執行功能檢測，評估結果表明rTMS在刺激2周及4周后可有效改善PSCI患者的執行功能，且刺激4周較刺激2周的效果更顯著。周婷等[31]結合磁共振波譜技術觀察rTMS對60例卒中后執行功能障礙患者的影響，研究發現1 Hz、80%RMT的rTMS刺激作用于健側額葉，可提高患者洛文斯頓作業療法認知評定量表及額葉功能評定量表評分，磁共振波譜測定結果顯示N-乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）/肌酸（creatine，Cr）、膽堿復合物（choline，Cho）/Cr較治療前明顯提高，提示rTMS可通過影響腦內認知功能相關神經代謝改善卒中患者執行功能。然而，也有研究未能得出肯定的療效，Kim等[32]對PSCI患者分別行高頻、低頻rTMS刺激2周，采用倫敦塔測試評估執行功能，采用貝克抑郁量表評估情緒狀態，結果顯示rTMS對執行功能無明顯改善作用，僅高頻rTMS刺激能夠改善患者的抑郁情緒。

rTMS用于治療卒中后執行功能障礙尚處于探索階段，仍需多中心、大樣本量的隨機對照試驗明確其治療效果，并對其治療方案及作用機制進行深入研究。

3.2 記憶功能 目前，較多研究顯示，高頻與低頻rTMS均可能有助于缺血性卒中后記憶功能的恢復。何予工等[33]將32例缺血性卒中后非癡呆型血管性認知功能障礙患者隨機分組為rTMS組和對照組，2組患者均予常規藥物治療、常規康復訓練和認知功能訓練，rTMS組在此基礎上予DLPFC頻率為10 Hz，強度為80%～120%RMT，持續時間為4周的rTMS刺激，結果發現rTMS組MoCA評分及MoCA量表中延遲回憶部分評分均較對照組顯著提高。Lu等[34]對40例（rTMS組20例，對照組20例）卒中后存在記憶障礙患者予右側DLPFC區低頻1 Hz、100%RMT rTMS刺激及偽刺激并持續4周，同時檢測刺激前后外周血BDNF濃度及BDNF Val66Met基因多態性，研究結果顯示，低頻rTMS刺激3 d后，患者MoCA、洛文斯頓作業療法認知評定量表及Rivermead行為記憶測試（Rivermead behavior memory test，RBMT）評分均有提高，且RBMT評分在刺激后2個月較對照組仍顯著提高。但該研究發現，予rTMS刺激后患者外周血BDNF濃度僅輕微升高，低于對照組，且兩組的BDNF Val66Met基因型未見明顯差異，提示低頻rTMS并不是通過改變外周血BDNF濃度途徑作用于卒中后記憶障礙，且BDNF Val66Met基因多態性與卒中后記憶障礙無明顯相關性。此外，Wang等[35]應用fMRI技術發現高頻rTMS作用于側頂葉皮質，可通過增加海馬-皮質網絡的功能連接來提高記憶功能，且療效可持續至刺激后15 d。Wang等[36]通過動物研究發現，高、低頻rTMS均可提高血管性癡呆大鼠學習、記憶功能，可能是由于rTMS增強BDNF、N-甲基-D-天冬氨酸受體1、突觸素的mRNA和蛋白表達，改善了海馬CA1區突觸超微結構，從而影響其突觸可塑性。

目前關于rTMS治療卒中后記憶功能障礙的研究較少，且缺乏對不同類別記憶功能障礙及記憶過程中具體環節的針對性研究，未來還需結合影像學、神經電生理等技術進行更深入的探索。

3.3 語言能力 卒中后失語癥是由于大腦局部神經受損導致大腦語言區及其相關區域受損造成的一種語言障礙綜合征，卒中后失語癥的發病率高達1/3[37]。然而卒中后失語癥尚無公認有效的藥物，且傳統的語言訓練費時費力，起效較慢，難以達到滿意的治療效果。近年來國內外均有研究報道rTMS對卒中后失語癥有一定療效。

生理狀態下雙側大腦半球存在經胼胝體相互抑制，處于平衡狀態，當一側大腦半球受損，其對于對側大腦半球的抑制減弱或者消失，打破了這種平衡，不利于語言功能的恢復。Hamilton等[38]應用低頻rTMS抑制左側大腦半球損傷的非流利性失語癥患者右側大腦半球后，觀察到患者的命名能力及自發言語能力均提高。

目前不同研究對雙側大腦半球在言語功能中的作用看法不一，一些研究認為干預左側大腦半球在語言功能恢復過程中作用更大，Winhuisen等[39]對9例右利手卒中患者進行PET掃描，觀察到語言功能恢復與優勢半球語言區剩余皮質功能重組關系較大，左側大腦半球功能網絡重組對失語癥患者語言功能的恢復更有利。Szaflarski等[40]對8例卒中后中重度慢性失語患者左側大腦半球Broca區予以高頻刺激后，可見患者語義流利度提高，且fMRI顯示左側額顳頂葉語言相關功能區功能活動增強。也有一些研究認為干預右側大腦半球對失語癥的改善更有優勢，有研究指出，大腦右側半球三角部對語言功能恢復起“阻礙”作用[41]，且有研究表示卒中后失語患者右側大腦半球輔助運動區激活可能不利于語言功能恢復[42]，因此低頻rTMS抑制右腦治療效果較佳[37，43-44]。此外，Price等[45]認為，雙側大腦半球在語言恢復中均起重要作用，當左側大腦受損面積較小，其功能重組對語言功能恢復影響較大，而當左側大腦受損面積較大時，右側大腦半球語言鏡像區功能重組對語言恢復則起著更大作用。

綜上所述，關于rTMS治療卒中后失語癥的具體方案仍需進行更深入的療效及機制探索，通過rTMS治療前后進行fMRI成像觀察大腦功能網絡改變可能會成為未來指導rTMS精準治療的有效手段。

3.4 視空間能力 卒中后視空間功能障礙主要表現為視覺空間忽略，是指腦損傷后對來自病灶對側空間的刺激不能報告、反應或定位，不能注意到來自對側的視覺、聽覺、觸覺等刺激，這些表現并不是因為感覺或運動障礙所導致[46]。通常，右側大腦半球后頂葉及顳上回損傷是導致視覺空間忽略的主要原因[47]。

目前，rTMS治療卒中后視空間功能障礙已被美國心臟學會/美國卒中學會指南列為Ⅱb級證據B級推薦[48]。Song等[49]對14例卒中后存在視覺空間忽略患者（rTMS組與對照組各7例）予以頻率0.5 Hz、強度90%RMT的rTMS刺激，刺激部位位于患者健側大腦的頂葉后部，連續治療2周，觀察到患者線段劃消及直線二等分測試較治療前有明顯改善。Lim等[50]將14例左側視覺空間忽略患者隨機均分為試驗組和對照組，試驗組予以左頂葉1 Hz、90%RMT的rTMS刺激，對照組僅接收常規康復治療，治療周期為10 d，治療后試驗組患者直線二等分測試明顯高于對照組。Kim等[51]對比了高頻與低頻rTMS對卒中急性期患者視覺空間忽略的療效，參數分別為高頻rTMS（10 Hz、90%RMT，作用于左側后頂葉），低頻（1 Hz、90%RMT，作用于右側后頂葉），通過治療2周發現，高、低頻治療組及對照組三組患者直線二等分測試均有改善，其中高頻治療組患者評分的提高較對照組有統計學差異，提示高頻rTMS對卒中急性期視覺空間忽略有改善作用。利用rTMS改善視覺空間忽略的機制主要與雙側半球之間注意網絡功能恢復有關，Corbetta等[52]通過fMRI研究發現，卒中后右側半球受損，會導致健側半球病理性過度興奮，打破大腦半球間平衡模式，影響雙側注意網絡結構的功能，這是導致視覺空間忽略的主要機制。因此，rTMS可以通過興奮受損側半球，抑制健側半球過度興奮，從而使大腦半球間相互競爭重新恢復至平衡狀態，從而改善視覺空間忽略癥狀。

雖然目前較多研究證實rTMS對卒中后視覺空間忽略的療效，但治療強度、時間等參數以及與其他方法聯合等方案仍需進一步探索。

4 重復經顱磁刺激的安全性

rTMS作為PSCI的一種新型治療手段，其安全性也備受關注。既往有關rTMS的安全性研究認為，在相關指南推薦的治療參數范圍內操作基本是安全的。rTMS的不良反應主要在高頻率、高強度、長時程刺激時出現，包括聽力改變、癲癇發作、暈厥、刺激部位局部疼痛與不適、認知或神經心理改變、急性精神變化等[22]。

目前rTMS治療PSCI的研究尚未報道嚴重的不良反應。因此，為盡量降低rTMS治療時不良反應的發生率，治療前應注意以下幾點：病情本身與rTMS之間是否存在相互作用；rTMS與其他干預手段是否存在交互作用；藥物對rTMS是否存在潛在危害；刺激區刺激前基礎神經元激活水平；孕婦與嬰幼兒的刺激方案等[3，22]。

總體而言，rTMS雖然可能會出現上述不良反應，但目前應用于PSCI的治療參數比較安全，其研究證據尚不夠充分，仍需開展進一步研究，臨床應用還需謹慎。

5 小結與展望

rTMS作為一種新型非侵入性電生理技術，已廣泛應用于各種神經功能的評估與治療當中。近年來，研究顯示rTMS對PSCI有積極的治療作用，其主要通過改變卒中后大腦皮質興奮性、改善腦組織血流、調節突觸重塑及神經遞質、恢復大腦功能網絡，從而改善大腦功能活動狀態，提高認知功能。

但目前的研究多為小樣本、單中心研究，其刺激部位、頻率、強度及時間等參數各不相同，療效與機制也尚不明確，仍需開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，進一步明確其最佳刺激參數與治療效果。且隨著腦電圖、腦磁圖、正電子發射斷層成像及fMRI等技術的成熟，未來有望進行更深入的機制研究，為rTMS治療卒中后認知功能障礙提供更切實有力的依據。