欖香烯注射液聯合順鉑治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察

江聯萍，李安琪，譚 越，楊 梅，牛 衛

(上海市閔行區腫瘤醫院腫瘤內科, 上海 200240)

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發癥[1]，約10%～50%的患者伴隨惡性胸腹腔積液，常引起患者腹痛腹脹、呼吸困難、乏力、納差等，嚴重的可導致消化、呼吸和循環器官衰竭，危及患者生命[2]。因此，有效的治療對延長患者生存期、改善患者預后具有重要意義。目前針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔內給藥等，其中腔內化療在胸腹腔積液治療中具有重要意義，其通過在胸腔或腹腔內注入化療藥物，達到殺滅癌細胞、消除積液的目的[3]，常用的腔內化療藥物包括順鉑、5-氟尿嘧啶等，但療效并不理想[4]。重組人血管內皮抑制素是一種廣譜抗血管生成素，可阻斷腫瘤血管、減少血供、降低腫瘤細胞活性，與順鉑聯合用藥對惡性胸腹腔積液的療效顯著高于單獨化學治療[5]。欖香烯注射液是我國研制的非細胞毒性抗腫瘤藥物，近年來，其與化療藥物聯合用藥在治療胸腹腔積液中已取得良好效果[6]。本文對比重組人血管內皮抑制素聯合順鉑與欖香烯注射液聯合順鉑治療惡性胸腹腔積液的效果及安全性，為臨床治療選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月本院收治的惡性胸腹腔積液患者120例作為研究對象，其中男67例，女53例；年齡40～75歲，平均年齡(50.8±7.9)歲；病程2～5年，平均病程(2.5±0.6)年；積液部位：惡性腹腔積液66例，惡性胸腔積液54例；惡性腫瘤類型：肺癌43例，卵巢癌35例，胃癌25例，結直腸癌17例。所有患者按照隨機數表法分為對照組和觀察組，每組各60例，其中對照組男32例，女28例；年齡40～75歲，平均年齡(50.3±7.5)歲；病程2～5年，平均病程(2.3±0.5)年；積液部位：惡性腹腔積液32例，惡性胸腔積液28例；惡性腫瘤類型：肺癌22例，卵巢癌17例，胃癌13例，結直腸癌8例。觀察組男35例，女25例；年齡40～75歲，平均(51.0±7.3)歲；病程2～5年，平均病程(2.7±0.8)年；積液部位：惡性腹腔積液34例，惡性胸腔積液26例；惡性腫瘤類型：肺癌21例，卵巢癌18例，胃癌12例，結直腸癌9例。兩組患者一般臨床資料無統計學差異，具有臨床可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：均經脫落細胞、胸腹部CT及超聲檢查確診；心、肝、腎功能基本正常，符合化療指征；預計生存期>3個月；入組前1個月內未接受化療藥物治療；完全知情并簽署知情同意書。

排除標準：非癌性胸腹腔積液者；合并嚴重呼吸、心臟等循環系統疾病者；合并嚴重水電解質紊亂或昏迷者；有明顯出血傾向者；感染者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期女性；依從性差者。

1.3 治療方法

根據胸腹腔積液的部位進行胸腹腔穿刺，持續負壓引流，24 h內引流量不超過1 500 mL，48～72 h引流完畢。患者生命體征平穩后給予胸腹腔注射給藥。對照組給予重組人血管內皮抑制素(廠家：山東先聲麥得浸生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20050088；規格：3 mL∶15 mg)聯合順鉑(廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20040813；規格：6 mL∶30 mg)灌注治療，觀察組患者給予欖香烯注射液(廠家：大連市金州區承恩街8號；批準文號：國藥準字H10960114；規格：20 mL∶100 mg)聯合順鉑灌注治療。兩組患者均給予利多卡因100 mg和地塞米松5 mg治療，均持續治療2個周期以上。

1.3.1 重組人血管內皮抑制素聯合順鉑 對照組第1，5，8天，重組人血管內皮抑制素60 mg注入胸/腹腔內，第1天、8天，順鉑60 mg注入胸/腹腔內，3周為1個周期。灌注后囑咐患者每隔15 min交替進行左側臥和右側臥，共持續2 h，使藥物分布整個胸腔或腹腔。

1.3.2 欖香烯注射液聯合順鉑 觀察組給予欖香烯乳400 mg，每周胸/腹腔內注射1～2次，3周為1個周期，同時第1天、8天給予胸/腹腔內順鉑60 mg。灌注后囑咐患者每隔15 min交替進行左側臥和右側臥，共持續2 h，使藥物分布整個胸腔或腹腔。

1.4 觀察指標

1.4.1 客觀療效指標 治療結束后，行胸腔、腹腔超聲檢查，記錄胸腔或腹腔積液的變化情況，參照世界衛生組織相關標準進行療效評估[7]。完全緩解(complete remission, CR)：胸腹腔積液完全消失并持續4周以上；部分緩解(partial remission, PR)：胸腹腔積液減少>50%，且相關癥狀明顯緩解超過4周；病情穩定(stable disease, SD)：胸腹腔積液減少<50%，或增加<25%；進展(progressive disease, PD)：胸腹腔積液增加>25%。有效率(RR)=CR+PR/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.4.2 生活質量及KPS功能狀態評分 Karnofsky功能狀態評分(KPS)：分別于治療前及治療后進行評分，總分為100分，分值越高表示健康狀態越好。

生活質量(quality of life, QOL)評分：分別于治療前及治療后進行QOL評分，總分為100分，分值越高表示生活質量越好。

1.4.3 隨訪 治療后，通過門診進行隨訪6個月，統計患者疾病進展時間(TTP)。TTP定義為隨機至首次發現積液進展證據的時間。

1.4.4 不良反應 治療期間，觀察并記錄患者胸腹痛、白細胞減少、發熱等不良反應，根據WHO抗腫瘤藥物不良反應分級標準[8]進行評價，分為0～4級。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 療效對比

治療后，兩組的CR、PR、SD、PD如表1所示，與對照組比較，觀察組的RR顯著增高(χ2=4.483，P=0.034)，兩組DCR差異無統計學意義(χ2=0.323，P=0.570)。

表1 兩組療效對比 (例，%)

2.2 兩組Karnofsky和QOL評分對比

治療前，兩組患者Karnofsky和QOL評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的Karnofsky和QOL評分均顯著升高，其中，觀察組較對照組改善明顯，差異具有顯著性(P<0.01)。見表2。

表2 兩組Karnofsky和QOL評分對比 (分)

2.3 生存分析

兩組患者失訪率為0，對兩組患者進行Log-rank生存分析，對照組中位TTP為59.8天，觀察組中位TTP為73.1天，觀察組中位TTP顯著長于對照組(t=11.253，P<0.001)。

圖1 兩組患者TTP生存分析

2.4 不良反應

兩組不良反應主要以1～2級為主，均經對癥處理后緩解，未影響實驗進行。兩組不良反應主要表現為：白細胞減少、消化道反應、胸腹痛、發熱、骨髓抑制、心功能異常和肺功能異常，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

正常人體胸腹腔每天可產生500～1 000 mL液體，而惡性腫瘤患者癌細胞可侵犯胸膜或腹膜，引起胸腹膜及周圍淋巴管循環紊亂，導致胸腹腔積液。惡性胸腹腔積液形成的機制包括：腫瘤直接侵犯引起漿膜釋放大量炎癥介質，使毛細血管內皮細胞受損，血管通透性增加；腫瘤壓迫導致肺不張，胸腹腔內負壓增加；淋巴結腫大、轉移等引起胸腹腔回流血管、淋巴管內腫瘤栓塞，血管回流受阻，導致胸腹水產生[9]。近年來研究發現，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在介導新生血管形成及血管通透性增加中具有重要作用，VEGF與內皮細胞具有高親和力，可通過一系列信號傳導機制刺激血管內皮細胞分裂增殖，增加了血管通透性[10]。因此，控制腫瘤及抑制VEGF表達是緩解并減少胸腹腔積液的重要手段。

目前,針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔內給藥等，胸腹腔穿刺抽液、引流只能短期內緩解臨床癥狀，且反復穿刺會增加電解質紊亂和低蛋白血癥等并發癥的發生。常規化療藥物在胸腹腔積液中濃度較低，臨床上采用胸腹腔注射給藥，以殺滅腫瘤細胞和控制積液產生[11]。順鉑是非特異性抗腫瘤藥物，在殺傷腫瘤細胞和控制胸腹膜腔積液形成同時，可導致胸腹膜粘連和胸腹膜腔閉塞[12]。順鉑不易通過胸腹膜屏障，可在體內維持較長時間的有效濃度[13]。順鉑也是諸多化療方案中的常用藥，晚期腫瘤患者經過多次化療后，也易產生耐藥性，且不良反應較大[14]。因此，尋求更有效的藥物控制惡性胸腹腔積液，對提高患者預后具有重要意義。

重組人血管內皮抑制素是一種新型人血管內皮抑素，通過特異性地作用于腫瘤新生血管內皮細胞，抑制內皮細胞遷移，發揮抗血管生成作用。研究顯示，其與順鉑具有協同增效作用，可有效抑制小鼠腹腔積液的生成，其作用機制可能為：減少VEGF和內皮細胞水平，抑制腫瘤新生血管生成，降低腹膜的滲透性，減少腹腔積液生成；減少腹腔積液和血清中MMP-2等蛋白含量，抑制腫瘤細胞侵襲和轉移，減少腹腔積液生成；與順鉑協同改善腫瘤細胞乏氧，增加化療藥物敏感性，從而減少胸腹腔積液生成[15]。我國學者研究發現，重組人血管內皮抑制素與細胞毒藥物聯合應用治療惡性漿膜腔積液，較單獨應用細胞毒藥物療效更加顯著[16]。Meta分析顯示，給予腔內灌注重組人血管內皮抑制素聯合化療藥物，可有效提高總有效率，改善患者預后，且不會增加化療的毒副作用[17-18]。

欖香烯注射液是從溫莪術中提取的有效抗癌成分，其可以通過抑制腫瘤細胞DNA、RNA合成，干擾腫瘤細胞代謝、生長和分化，誘導腫瘤細胞凋亡，及增強腫瘤細胞免疫原性，調節機體免疫細胞活性，改善患者免疫功能達到殺滅腫瘤細胞或抑制其生長的目的[19]。此外，欖香烯還可以直接作用于胸腹腔膜，抑制漿腔膜積液的產生。文獻報道，欖香烯聯合順鉑可有效增強惡性胸腹腔積液患者免疫功能，療效優于單用順鉑，且不良反應較少[20]。

本文研究顯示，與對照組比較，觀察組的RR、Karnofsky和QOL評分均顯著升高，中位TTP顯著延長；同時，兩組不良反應無顯著差異。這些結果說明，欖香烯注射液聯合順鉑治療惡性胸腹腔積液的療效優于重組人血管內皮抑制素聯合順鉑，能有效改善生存時間和生存質量，且未增加不良反應。