Nasu-Hakola病1例臨床病理分析及文獻復習

徐園園 毛榮軍* 胡永波 彭慧芝 莫超華 謝樂 黃穎欣

1.廣東省佛山市中醫院病理科，廣東 佛山 528000 2.廣東省佛山市中醫院骨科，廣東 佛山 528000

Nasu-Hakola病(Nasu-Hakola disease，NHD)又稱多囊性脂膜樣骨發育不良并硬化性白質腦病(polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy，PLOSLL)。20世紀60年代初期芬蘭和日本學者開始描述與骨囊腫樣病變相關的癡呆，70年代初期Hakola[1]報道芬蘭7個家系中的9位癥狀相似病例，命名其為多囊性脂膜樣骨發育不良并硬化性白質腦病(PLOSL)；同期，Nasu報道了1例日本的病例[2]，此病被正式命名為Nasu-Hakola病。Nasu-Hakola病以白質腦病引起的進行性早老性癡呆、全身多發骨囊腫和骨折為特點。病理學改變為骨組織膜囊性變及中樞神經系統的退行性變，診斷要點為進行性癡呆、多發性骨囊腫。

NHD是一種罕見且致命的難治性常染色體隱性遺傳病[3-4]，男女均可發病，目前國內外文獻報道的病例總數不超過200例，以芬蘭、日本、歐洲、非洲為主，到截稿為止，我國僅有1例報道[5]。本研究對廣東省佛山市中醫院1例Nasu-Hakola病的臨床及病理特征進行分析，并結合國內外已報道的病例，對這種罕見病的臨床病理特征及研究進展深入探討，加深對它的認識。

1 材料與方法

1.1 病例摘要

男性患者，39歲，因跌倒致傷左上臂部腫痛、活動受限于2018年1月到我院就診，傷后無昏迷，無嘔吐，無近事遺忘。體查左上臂腫脹，壓痛敏銳，縱軸叩擊痛，上臂、肩關節活動受限，指端感覺存，指動血運正常。

38歲時曾發生腦梗死，現右上肢肌力III級(腦梗后遺癥)，其余基本恢復如常。發病至今無尿失禁、癲癇、站立不穩、步態紊亂、不自主的雙上肢舞蹈樣動作、人格改變、進行性判斷力下降、進展性癡呆、前額葉綜合征，無失認、失用、運動性失語、記憶障礙、欣快、社交能力下降、詼諧癖、精力不集中、缺乏自知力、痙攣、痙攣性截癱、肌陣攣、癲癇發作、視力下降，麻痹性腸梗阻、巨結腸、陽痿，既往無疼痛、骨折病史，學習成績較好，能勝任工作，離異育有一孩。父母無近親結婚，兄弟姐妹無相似癥狀。

1.2 輔助檢查

X光及CT：左側肱骨上段單純性骨囊腫并病理性骨折。左側肱骨干中段及上段髓腔內見一長囊片狀膨脹性生長骨質破壞，大小約122 mm×23 mm，未見骨膜反應，未見軟組織腫塊(圖1 A)。B超：未見明顯甲狀旁腺結節。頭顱MRI：雙側腦室旁腦軟化灶伴膠質增生(圖1B)；左側錐體束異常信號，考慮華勒氏變性(圖1C)；左側大腦腳體積稍縮小。血甲狀旁腺激素水平正常。血常規生化及離子均正常。

1.3 術前診斷

左肱骨單純性骨囊腫并病理性骨折。

1.4 治療

行左肱骨病理性骨折病灶清除植骨內固定術，骨折端組織做病理學檢查。

巨檢：灰紅灰褐碎組織，大小3.5 cm×3 cm×1.5 cm，部分呈膜狀，厚0.1～0.2 cm，質中。

鏡檢：(左肱骨)囊壁樣纖維組織增生，內壁附血凝塊，纖維組織內多灶炎細胞浸潤及出血，可見玻璃樣變性，灶性含鐵血黃素沉積，局灶見鈣化及脂肪組織(圖1D、1E)，偏振光見層狀膠原纖維無序排列(圖1F)。結合影像學所見，符合單純性骨囊腫伴病理性骨折及纖維肉芽組織增生、機化及陳舊性含鐵血黃素沉積。

1.5 隨訪

2018年2月7日至2019年7月24日對該病例進行了隨訪工作。術后1 d復查X光顯示左肱骨病灶已基本切除(圖1G)。術后13個月復查X光顯示左肱骨中上段植入骨周圍骨密度增高，其內見小斑點密度減低影，邊界模糊，骨折愈合(圖1H)。

另外，術后2個多月患者無明顯誘因出現右上臂疼痛，活動時加劇，活動受限，癥狀進行性加重，X光示右側肱骨中段及上段髓腔內見一長囊片狀生長骨質破壞(圖1I)；全身骨顯像：左側肱骨近1/2段骨鹽代謝異?；钴S，右側肱骨無異常(圖1 J)。臨床擬左右肱骨多發性骨囊腫予唑來膦酸抑制骨質吸收，試圖減緩囊狀區域進展，但效果欠佳，該區域病變在術后13個月較前擴大，復查X光示右側肱骨單純性骨囊腫，最大徑約15 cm(圖1 K)。

隨訪共17個月，左側肱骨病灶術后愈合良好，但有新囊腫形成趨勢；右側肱骨新發囊腫進行性擴大，擬近期手術治療。筆者將繼續隨訪該病例。

圖1 患者，男性，39歲。A：X光示左側肱骨上段病理性骨折，左側肱骨干中段及上段髓腔內見一長囊片狀膨脹性生長骨質破壞，大小約122 mm×23 mm，皮質明顯變薄，骨皮質完整未見破壞，未見骨膜反應，未見軟組織腫塊。B：頭顱MRI示雙側腦室旁腦軟化灶伴膠質增生。C：頭顱MRI示左側錐體束異常信號，考慮華勒氏變性。D：纖維囊壁內多灶炎癥細胞浸潤，可見少許脂肪組織(HE×100)。E：纖維囊壁玻璃樣變性，內見出血、含鐵血黃素沉積(HE×100)。F：偏振光見膠原纖維無序排列，I型膠原呈黃色或紅色，III型膠原呈綠色(HE×200)。G：左肱骨干術后1 d復查，左肱骨干密度不均，病灶已基本切除。H：左肱骨干術后13個月復查，肱骨中上段植入骨周圍骨密度增高，其內見新的小斑點密度減低影，邊界模糊，骨折愈合。I：術后2個月余X光示右側肱骨中上段髓腔內見一長囊片狀生長骨質破壞，密度減低，邊界模糊，骨皮質連續，未見明顯骨膜反應。J：全身骨顯像：左側肱骨近1/2段骨鹽代謝異?；钴S，右側肱骨無異常。K：術后13個月右側肱骨干中段及上段髓腔內見一長囊片狀生長骨質破壞，髓腔較圖I擴大，密度減低、較均勻，病灶長約15 cm，邊緣清楚，病灶稍微硬化，病灶內未見鈣化灶，皮質明顯變薄，骨皮質完整未見破壞，未見骨膜反應，未見軟組織腫塊。右側肩關節未見明顯異常

2 討論

臨床上NHD有4個不同的階段：潛伏期、骨病期、早期神經系統癥狀期、晚期神經系統癥狀期(癡呆期)[2]。在Bianchin等[6]的研究中，NHD患者在30～40歲骨病期表現出復發性骨折，在40～50歲早期神經系統癥狀期出現額葉綜合征，到50～60歲晚期神經系統癥狀期出現進行性癡呆和死亡。出現神經科癥狀后平均生存期為10年，預后極差。

基因研究已檢測到NHD存在DAP12(TYRO蛋白酪氨酸激酶結合蛋白，TYROBP)和TREM2(觸發受體在骨髓細胞上表達)兩種基因突變。DAP12在外胚層細胞系的細胞中表達，如NK和樹突細胞、巨噬細胞、單核細胞、骨髓細胞、小膠質細胞和破骨細胞，導致破骨細胞和小膠質細胞的低效和延遲分化，這兩種細胞都來源于單核-巨噬細胞系統，TREM2-DAP12的功能喪失，構成破骨細胞和小膠質細胞的信號復合物，在NHD的發病機制中起重要作用。正是由于這個原因，患者同時患有肌肉骨骼和神經癥狀，其骨重塑能力不平衡導致骨囊腫發展，大腦炎癥和免疫失衡導致腦萎縮和癡呆[4]。TREM2中的基因突變據報道會導致NHD典型的癡呆和額葉綜合征，而無骨表現[7]。因此，在所有病因不明的早發性癡呆病例中均應考慮NHD的可能性。

最近的研究發現TREM2罕見的遺傳變異，如R47H和R62H，與阿爾茨海默病發展風險增加密切相關[8]，阿爾茨海默病的病理特征在于β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦內沉積形成的老年斑和tau蛋白高度磷酸化形成的神經元纖維纏結及神經元細胞數目的減少，引起廣泛的神經變性和小膠質細胞激活[9]。NHD被認為是“小膠質細胞病”，目前，小膠質細胞中的TREM2特異性配體和白質腦病的確切分子機制仍有待研究，以便研究對NHD有效的分子靶向治療方案。

NHD極其罕見，具有獨特的臨床和影像學表現，通常不需要活檢來確診，很難見到此病的病理學表現。本研究觀察到骨囊腫囊壁的組織學特征是內含纖維肉芽組織、脂質及出血的囊腫。Shboul等[10]使用偏振光顯微鏡和反向散射電子成像研究NHD患者髂骨活檢組織，觀察到無序的層狀膠原纖維排列和廣泛增加的基質礦化，提示破骨細胞缺陷參與NHD的發生發展，而膠原纖維形態變化可能也是引起骨強度變化的深層原因之一。由于疾病的進行性和致命性，識別疾病早期癥狀，幫助患者及其家庭成員非常重要。在沒有研究出對NHD有效的治療方法前，有NHD家族史的胎兒可進行基因檢測，避免胎兒及其家庭未來陷入痛苦無望的境地。

NHD出現神經系統癥狀時需與皮克病、多系統硬化、異染性腦白質營養不良、非特異性額葉變性、額顳葉癡呆、帕金森病等鑒別，出現骨病變時需與脂肪累積癥、甲狀旁腺功能亢進、骨質疏松等引起的骨病變鑒別，根據40歲之后出現的典型的額葉型癡呆與影像學多囊性骨病變的組合，臨床不難鑒別NHD與上述疾病。

NHD的早期診斷是提供有效治療的關鍵，由于患者的預期壽命顯著降低，在疾病第2和第3階段通常需要激進的治療方法：手術以便早期康復并恢復正常的日?；顒樱±硇怨钦蹜摲e極治療；而在疾病的第4階段，患者通常不能行走、癲癇持續發作以及呼吸道反復感染，手術風險很高，權衡利弊，此階段提倡病理性骨折的保守治療。

已報道的病例中對這種全身性和進行性疾病很少進行手術治療[11]，只有極少數對肢體進行手術治療。對NHD的骨囊腫外科醫生通常喜歡保守治療，本研究的患者由于骨囊腫合并病理性骨折，做了左肱骨病理性骨折病灶清除植骨內固定術；術后2個月余在右肱骨新發骨囊腫并進行性加重，予唑來膦酸抑制骨質吸收并未能有效減緩囊腫區域進展。術后隨訪17個月至今，左肱骨骨折愈合良好，但在左肱骨內見新發小斑點密度減低影，邊界模糊，提示手術可能僅對骨折有效，骨質破壞并形成囊腫的進程仍在繼續。本研究的目的是通過手術治療NHD骨囊腫合并病理性骨折，使患者恢復肢體功能，解除痛苦；同時，由于短期內新發右肱骨骨囊腫，顯示骨重塑能力不平衡的情況在進行性加重，很有可能會出現新的骨囊腫、骨折，唑來膦酸抑制骨質吸收但對阻止或者延緩囊腫進展效果欠佳。對這種早期NHD患者，手術治療骨折在一定程度上可以提高其生活質量。

Kiyohiro等[12]報道了1例有額葉精神癥狀但既往沒有骨折史和家族史的NHD男性患者，通過外顯子組測序法明確診斷后，用丙戊酸鈉治療(沒有聯用抗精神病藥)，患者的額葉精神癥狀部分恢復。

NHD極罕見，臨床、影像及病理醫師可能只是關注單純性骨囊腫和(或)病理性骨折，忽視了神經系統癥狀，若患者有多發性骨囊腫和(或)病理性骨折，且病情持續進行性加重，應考慮NHD的可能性。由于NHD患者骨重塑能力不平衡，可能出現骨質疏松的情況，應注意其是否有多發性骨囊腫、病理性骨折、神經系統癥狀等。本病例隨訪時間較短，在今后的工作中，更多病例的積累和對這些已報道病例更長時間的隨訪，可能可以得到更多的數據，更好地指導NHD的診療，加深對這種罕見病的認識，為患者提供更加安全有效的治療。