中藥防治絕經后骨質疏松癥的研究進展

張倩 王花欣 王媛 劉黎青

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355 2.山東省中醫經典名方協同創新中心，山東 濟南 250355

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種全身代謝性骨骼疾病，由于絕經后女性卵巢功能降低，雌激素分泌減少，骨吸收大于骨生成，導致骨密度(bone mineral density，BMD)降低，增加了骨折的風險，同時伴有疼痛、骨骼畸形等并發癥，嚴重影響了絕經后女性的生活質量[1-2]。隨著人均壽命的增加和老齡化的加劇，骨質疏松癥的發病率正逐年攀升，50歲以上的女性發病率達30%[3]，嚴重影響中老年女性的身心健康，為家庭和社會帶來巨大負擔。目前臨床常用治療PMOP的藥物為雌激素、鈣劑、骨形成促進劑與骨吸收抑制劑，此類藥物的靶向治療雖有顯著的臨床優勢，但過于注重局部而忽略了整體觀念，容易引起其他系統的并發癥[4]。而證據表明中藥亦能夠有效提高患者骨密度，緩解骨痛等癥狀，且兼具資源豐富、藥效理想、副作用小等優勢，為其治療PMOP提供了廣闊的市場[5]。

1 中醫對絕經后骨質疏松癥的認識

絕經后骨質疏松癥的臨床表現類似“骨痿”“骨枯”“腰腿痛”等。《素問·痿論篇》提到“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”；《靈樞·經脈》曰：“足少陰氣絕，則骨枯”。腎主骨生髓，腎精充盈，則骨髓生化有源，骨骼堅固有力，腎氣虧虛，則骨髓失養。由此，腎精虧損是該病的主要病機。而肝主筋，約束骨骼；脾榮養四肢關節；此外，氣血瘀滯是骨質疏松伴疼痛的主要原因，骨質疏松的發病機制以腎虛為本，與肝虛、脾虛、血瘀密切相關。研究認為絕經后骨質疏松癥的辨證分型大致分為腎虛血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、腎精虧虛證四類[6]。治療上以補腎益精為主，輔以活血祛瘀、健脾養血。使腎氣得補，骨髓得充，調暢沖任，強壯筋骨，調整機體整體狀態。中醫藥的資源豐富、藥效理想、副作用小等優勢為中醫藥治療絕經后骨質疏松癥提供了廣闊的市場。

2 單味藥治療PMOP的研究

中藥資源豐富，藥味繁多，以道地藥材為優(表1)。針對PMOP的病因病機，治療上以補益肝腎為主，對于瘀血所致疼痛者輔以活血藥。而收澀藥主入脾腎經，可補體虛、元氣不足之脫癥，具有斂汗、固精之效。PMOP患者多有脫癥的表現，通過使用收澀劑，斂其耗散。

表1 對PMOP具有防治作用的中藥Table 1 Effective Chinese medicines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis

2.1 補益藥

2.1.1淫羊藿：淫羊藿亦稱仙靈脾，味辛、甘，性溫，歸腎、肝經，具有補腎壯陽，強筋壯骨之效，是常用的補腎壯骨中藥。研究發現，淫羊藿與女貞子的復合提取物可減輕卵巢切除(ovariectomized，OVX)引起的骨密度下降、骨脆性增加、骨顯微結構破壞，可減少骨吸收，增加骨量，再平衡OVX大鼠的骨重塑，具有抗OP的作用[7]。Jing等[8]的研究表明，淫羊藿可糾正鐵過載引起的成骨細胞凋亡，增強堿性磷酸酶(ALP)和骨橋蛋白的表達，在體內具有調節全身鐵代謝的能力。淫羊藿的主要活性成分為淫羊藿苷，謝利娜等[9]研究淫羊藿苷對成骨細胞增殖的影響，推測是由于上調骨形態發生蛋白(BMP-2)、骨保護素(OPG)、ALP的mRNA表達來實現的。另有研究表明淫羊藿苷可通過影響 AP-1/NFATc1 通路，提高iNOS活性起到抗PMOP作用[10]。

2.1.2黃芪：黃芪性溫，味甘，歸肺、脾經，具有補氣升陽，固表止汗，生津養血，行滯通痹等功效，為常用補氣藥之一。黃芪多糖是黃芪的主要活性成分，研究表明，黃芪多糖可通過調節FoxO3a/Wnt2/β-catenin通路減輕OVX大鼠氧化應激所致的骨質疏松(osteoporosis，OP)[11]。還可通過降低大鼠血清中核因子受體活化因子配體(RANKL)水平、提高OPG，從而降低RANKL/OPG比值，增強骨密度[12]。王芳等[13]研究發現，黃芪散可以改善由肥胖引起的OP，提高骨量，改善骨微結構。柴藝匯等[14]以小鼠MC-3T3-E1細胞為研究對象，發現黃芪多糖上調了維生素D的基因表達，達到了防治OP的作用。

2.1.3人參：人參性平，味甘、微苦，可大補元氣，補脾益肺，扶正祛邪。人參的主要活性成分之一為人參皂苷，可介導多通路、多靶點防治OP。研究表明，人參皂苷可提高OVX大鼠ALP、BMP、Smad1的基因表達，推測人參皂苷通過調控BMP/Smad信號通路防治OP[15]。蘇柯[16]以RAW264.7細胞為研究對象，探討人參皂苷抗OP的機制，發現人參皂苷Rb2是通過調控mTOR通路，激活自噬相關蛋白LC3 II/LC3 I，抑制破骨細胞活性。另有研究表明，人參皂苷的代謝產物可通過激活Wnt/β-catenin通路，促進成骨細胞的增殖分化[17]。另外，張新樂等[18]研究發現，人參花蕾可改善D-半乳糖誘導的大鼠骨質疏松，提高骨小梁數量及寬度，降低骨小梁分離度，改善大鼠脛骨松質骨骨量。

2.1.4補骨脂：補骨脂性溫，味辛、苦，歸腎、脾經，具有溫腎助陽，納氣，止瀉之效，有植物雌激素樣作用，可有效防治OP。周倚墨等[19]實驗中使用地塞米松誘導復制骨質疏松模型，而補骨脂提取物可有效提高大鼠BMD、骨礦物鹽含量及骨保護蛋白的表達。韓宇等[20]在細胞實驗中發現補骨脂甲素標準品可活化cAMP/PKA/CREB信號通路，上調大鼠骨髓間充質干細胞(BMSCs)PKA、CREB的基因表達。研究發現，異補骨脂素在體內可提高雌激素缺乏性骨質疏松大鼠的骨強度和骨小梁結構；體內實驗表明，通過調控AhR/ERα軸促進MC3T3-E1細胞的成骨分化[21]。

2.1.5其他補益藥：孫成濤等[22]實驗發現，鹿茸多肽通過調控BMP-2/Runx2信號通路，改善骨小梁結構，提高骨密度，防治PMOP。高劑量的薯蕷皂素可通過降低RANKL/OPG的比例，減少OVX大鼠的骨量丟失[23]。高曦等[24]研究發現，巴戟天醇提取物可提高OVX大鼠的骨最大荷載、骨密度以及骨小梁數量。朱芳兵等[25]的研究表明，仙茅苷通過誘導成骨細胞的增殖分化，減輕炎癥反應，防治OP。王延濤等[26]以網絡藥理學的方式，分析了肉蓯蓉防治OP的潛在靶標及相關通路，主要有Runx2、血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素6(IL-6)等，涉及Wnt、VEGF、TNF等經典抗OP通路。研究表明，鎖陽醇提物可提高OVX大鼠的鈣磷、ALP含量，有效降低抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、Cathepsin K及DPD含量，顯著提高大鼠BMD[27]。枸杞子的作用機理是促進成骨細胞的增殖、提高骨保護素的表達[28]。龍眼肉可抑制RANKL誘導的破骨細胞分化，提高斑馬魚和OVX大鼠的骨密度[29]。

2.2 活血藥

2.2.1骨碎補：骨碎補味苦、辛，性溫，歸腎、肝經，具有活血止痛，補腎強骨的功效。現代藥理學研究表明，骨碎補可促進機體對鈣磷的吸收，具有促進骨折愈合、抗骨質疏松的療效。陳國銘等[30]從骨碎補的142個成分中根據口服利用度(OB)≥50%及類藥性(DL)≥0.18篩選出7個成分，其中度值(degree)最高的是柚皮素，OB值最高的是圣草酚。柚皮素可發揮雌激素樣作用，對OVX小鼠骨丟失有保護作用，圣草酚抑制破骨細胞的活性主要是通過NF-kB、MAPK、Ca2 +信號通路以及抑制 NFATc1 活性來實現的。李琰等[31]研究發現，骨碎補通過作用于Wnt/β-catenin 通路可達到減緩去卵巢大鼠體重增長速度、抑制大鼠BMSCs成脂分化、提高骨密度的效果，進而起到抗骨質疏松的作用。

2.2.2其他活血藥：牛膝可補腎強骨，Yan等[32]實驗發現，牛膝多糖通過調控RANK/RANKL/OPG通路，影響骨代謝標志物，提高ALP水平，降低TRACP活性，防治OP。三七活血化瘀，可通過促進血管新生，改善血液循環，為抗OP新的研究方向[33]。王璽等[34]實驗表明丹參酮ⅡA可改善大鼠廢用性骨質疏松。

2.3 收澀藥

山茱萸新苷作用于Wnt信號通路，提高了Wnt2、BMP-2、NOX4等關鍵促成骨分化因子的表達[35]。張芳珍[36]發現，五味子總木脂素減弱了IL-6、IL-11的蛋白表達，顯著改善了骨小梁結構。

2.4 其他類藥物

2.4.1葛根：葛根味甘、辛，性涼，歸肺、脾、胃經，具有通經活絡，升陽止瀉，解肌透疹，生津止渴之功效。葛根的主要藥理成分為葛根素，研究發現，葛根素能夠增強成骨細胞的活性，促進其增殖分化。葛根素在骨細胞周期中通過激活 ERK1/2和p38 MAPK 通路調控骨平衡[37]。此外，葛根素具有類雌激素樣作用，可以提高大鼠雌激素水平，對卵巢切除大鼠起到有效的骨保護作用，同時可以改善生殖系統的損傷[38]。另有研究表明，通過ERK1/2-Runx 2信號通路可有效保護大鼠骨密度及骨小梁結構[39]。曾鎖林等[40]經實驗研究發現，葛根素通過作用于PI3K/Akt信號通路，提高促血管生成活性因子水平，增加供血、加速血循環，達到血管新生的效果，改善骨生成量小于骨吸收量的狀況，促進骨的生成。

2.4.2蛇床子：蛇床子，性溫，味辛、苦，歸腎經，可溫腎壯陽，燥濕祛風。蛇床子與淫羊藿、續斷配伍使用，可改善骨質疏松大鼠的Ca、P、ALP等與骨形成相關的生化指標[41]。王禮寧等[42]發現，蛇床子素通過抑制NF-κB通路，下調NFATc1、MMP9等轉錄因子的表達，從而抑制破骨細胞的表達。

2.4.3其他：高劑量的柴胡提取物一定程度上可預防雌激素缺乏引起的骨質流失，可抑制破骨細胞活性[43]。魏永忠等[44]的實驗通過觀察骨陷窩面積、TRAP染色，發現薏苡仁油的濃度與破骨細胞的活性呈負相關。獨活作用于Wnt/β-catenin信號通路，提高了OVX大鼠OPG、β-catenin、p-GSK-3β的蛋白表達，同時降低了p-β-catenin、GSK-3β蛋白表達，促進了骨形成[45]。

3 中藥復方

中藥方劑是在辨證論治的基礎上，按照君臣佐使的配伍原則，將多味中藥按合適劑量、適宜用法組成的藥方，是中醫治病的主要形式。因其成分眾多，可多靶點、多通路的防治PMOP。詳見表2。

表2 對PMOP具有防治作用的復方Table 2 Prescriptions for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis

3.1 二仙湯

二仙湯出自《婦產科學》，具有溫腎陽，補腎精，調理沖任之功效。主要治療圍絕經期綜合征、骨質疏松、腎炎等相關疾病。齊鵬坤等[46]臨床研究發現二仙湯可以提高患者免疫力，促進骨形成，并且可以有效地改善PMOP的骨密度，緩解骨痛。吳燦等[47]在給予OVX大鼠二仙湯后血清中檢測到淫羊藿苷和仙茅苷，具有良好的抗OP的作用。劉志文等[48]將OVX大鼠分別給予二仙湯及阿侖膦酸鈉治療，驗證碳酸酐酶2、整合素β1為二仙湯防治OP的靶點蛋白。

3.2 龜鹿二仙膠

龜鹿二仙膠出自《攝生秘剖》卷四，具有填補精血，益氣壯陽之效。主要用于延緩衰老、防治血液系統、骨骼等相關疾病。王科艇等[49]采用龜鹿二仙膠治療陰陽兩虛型骨質疏松，明顯減輕了患者的腰膝疼痛，提高了骨密度，改善了患者的生活質量。牛素生等[50]實驗表明，龜鹿二仙膠通過調控Wnt信號通路，促進了骨髓基質干細胞的分化，促進骨形成，提高骨強度。而徐衛峰等[51]發現龜鹿二仙膠顯著提高骨髓基質細胞的活性與Nrf-2/HO-1/NF-κB信號相關。

3.3 六味地黃丸

六味地黃丸出自錢乙的《小兒藥證直訣》，可滋陰補腎，現主要用于治療糖尿病、骨質疏松癥等。方虹等[52]給予PMOP患者六味地黃丸聯合雌二醇用藥，有效提高了骨鈣素及骨密度水平，降低了VAS評分，聯合用藥效果優于雌激素替代療法。王璽等[53]對136例PMOP患者給予六味地黃丸聯合鮭魚降鈣素治療，治療后患者疼痛評分明顯降低，且降低了TRACP-5b、TNF-α和CTX-I水平。陶樂維等[54]發現六味地黃丸促進了Runx2、FOXO1的mRNA表達，增強了MC3T3-E1細胞的增殖能力。

3.4 左歸丸

左歸丸出自《景岳全書》，具有滋陰補腎、益精填髓的功效，為“陽中求陰”的代表方。張銘華等[55]臨床發現左歸丸可緩解患者腰酸背痛，下肢痿軟等癥，降低VAS評分，提高骨密度和25-(OH)D水平。李岳澤等[56]給去卵巢大鼠左歸丸治療后，顯著改善了骨組織顯微結構，抑制切除卵巢導致的TRACT-5b、BGP以及Ⅰ型膠原(COL Ⅰ)活性，糾正鐵過載，提高了大鼠骨密度。陳東陽等[57]發現左歸丸治療骨質疏松的機制是通過作用于G蛋白偶聯受體GPR48信號通路，調控BMP6及ATF4，加速了骨髓間充質干細胞向骨細胞分化。

3.5 金匱腎氣丸

金匱腎氣丸出自《金匱要略》，具有溫補腎陽，化氣行水的功效，為“千古補腎陽第一方”。方中大量滋陰藥中佐小劑量補陽藥，為陰中求陽，達“少氣生火”之功。漆繼聰等[58]臨床研究發現金匱腎氣丸可有效緩解跟骨骨質增生帶來的疼痛，有效治療“骨痿”。研究表明，金匱腎氣丸通過作用于FNDC5、BMP2等成骨分化的關鍵調節因子，上調了骨髓間充質干細胞的增殖趨勢[59]。另有研究表明金匱腎氣丸通過促進ALP、Runx2及OCN的表達達到促成骨分化的作用[60]。

4 總結與展望

PMOP屬于原發性骨質疏松癥，女性絕經后，卵巢功能衰退，內分泌失調，雌激素分泌水平驟降，導致骨量流失，骨重建失衡，骨密度下降，同時伴發運動受限、骨痛、骨骼畸形等癥狀，增加了骨折的風險，其發病率與年齡呈正相關。骨質疏松發病后一般無明顯癥狀，骨折是其確診的主要途徑，又稱為“靜悄悄的流行病”，所以對PMOP的防治是目前急迫解決的問題。

PMOP的發病是多因素、多環節、多靶點共同作用的結果，臨床上對PMOP的治療大多數以雌激素替代療法為主，而長期使用雌激素，則會增加女性患乳腺癌、宮頸癌及子宮體癌的幾率，因此積極尋找安全有效的防治PMOP的藥物刻不容緩。隨著現代技術的進步及中醫藥的快速發展，中藥的療效逐漸得到全世界的認可，中藥及復方在治療OP方面的臨床使用效果明顯，中醫整體觀念及中藥多靶點治療在骨質疏松癥的治療中具有獨特的優勢，其主要從提高機體雌激素水平，調節鈣磷代謝，抗氧化應激、炎癥反應，抑制破骨細胞活性，增強成骨細胞增殖能力，改善骨微結構等多個方面發揮作用。但中醫藥在預防治療骨質疏松方面仍存在一些問題：(1)單味中藥及中藥復方防治PMOP的具體分子機制尚未完全闡明；(2)臨床上使用的中藥復方眾多，如何在臨床中辨證使用還需不斷實踐總結；(3)目前缺少大樣本、規范化的臨床試驗研究。在今后的研究中，應進一步加深中醫藥的基礎及臨床研究，充分掌握治療方法，合理用藥，更好地發揮中醫藥的特色，提高臨床療效，改善患者生活質量。