骨小梁評分在2型糖尿病患者中評價骨質量的應用

張翠平 陳琳 徐碧林 朱英倩 申甜 朱近悅 夏娟 陸明 汪紅平 陳誠 沙雯君 雷濤*

1.上海中醫藥大學附屬普陀醫院內分泌科，上海 200062 2.同濟大學附屬同濟醫院內分泌科，上海 200065

骨質疏松是以骨量減少以及骨微結構退化為特點的骨骼疾病，2006年相關資料顯示骨質疏松患病人數近7 000萬，骨量減少者已超過2億人[1]，骨質疏松癥患者易發生脆性(低創傷性)骨折，從而導致患者出現疼痛、功能下降，住院率增加，生活質量受損，致殘率和致死率明顯增加，長期以來通過雙能X線(DXA)測定的骨密度(bone mineral density，BMD)是目前評價骨質疏松的金標準[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病人群同樣人數眾多[3]，多個研究表明T2DM患者骨折風險增加，但其BMD并不降低，甚至會比非糖尿病患者還要高，糖尿病患者較高的BMD同骨折風險的增加存在矛盾[4-8]。目前臨床工作中在評價T2DM患者骨質疏松情況時，缺少切實有效的方法和手段[9-10]。

T2DM患者骨折風險增加的因素包括糖尿病慢性并發癥導致活動能力下降(視網膜病變、外周神經病變、外周血管病變、糖尿病腎病等)、低血糖發作、血糖控制不佳、部分降糖藥物的使用等[11]。骨微結構的破壞同樣被認為是骨質量下降的重要因素[12-14]。Pritchard等[12]通過MRI發現T2DM患者橈骨遠端的骨小梁結構有更大的空隙，La Fontaine等[13]比較了糖尿病合并夏柯氏關節炎(charcot neuroarthropathy)、糖尿病不合并夏柯氏關節炎、無糖尿病對照組的骨小梁組織形態，發現糖尿病患者的骨小梁數目明顯下降。Burghardt等[14]使用高分辨率外周定量計算機斷層掃描評估骨微結構發現，糖尿病患者的骨微結構缺陷與受損的抗彎強度有關，骨小梁微觀結構的改變弱化了糖尿病患者的骨強度。但目前作為金標準的BMD只能評估骨量，不能反映骨微結構。

骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)是一個結構指標，評價腰椎DXA圖像的灰階變化，是骨的3D結構投射到2D平面后，得到骨小梁投射圖像的試驗變異函數，計算特定距離和角度上像素之間的每平方灰階變化的總量[15]。TBS可以反映骨微結構，獨立于BMD評價骨質量，預測骨折風險[16-18]。現已有實驗表明TBS可以作為評價骨微結構的指標[19]，在T2DM患者中，TBS被認為同骨小梁厚度和骨強度呈正比，可以用于評價骨質量和骨質疏松情況[20-21]。然而，目前國內關于TBS同T2DM患者骨質量的關系研究并不多，因此本研究擬探討TBS對評價我國T2DM患者骨質量的作用。

1 資料和方法

1.1 對象

收集2018年1～3月所有我院行雙能X線(DXA)骨密度檢查的住院患者，收集過程中排除的影響因素包括：小于18周歲，1型糖尿病，體質量指數(body mass index，BMI)>35.0 kg/m2，脊柱手術病史、骨關節炎、所有腫瘤病史、長期服用類固醇激素、腎上腺功能減退、甲狀旁腺功能異常、甲狀腺功能異常、腎功能衰竭(CKD≥3期)等，共收集T2DM患者128例(女性67人)，非T2DM患者64例(女性42人)。

1.2 方法

1.2.1BMD和TBS：所有患者均通過雙能X線 (Hologic Inc，Bedford，MA，USA)進行了骨密度測定，并回顧性分析了腰椎骨密度圖像，通過TBS軟件(TBS iNsight software，Medimaps，Pessac，France)計算TBS評分，軟件采用L1-L4腰椎原始DXA圖像作為數據分析。

1.2.2體格檢查及生化資料：患者在行骨密度測定時均進行了身高、體重的測量，根據測量結果計算體質量指數[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。收集患者在住院期間均進行的生化檢查資料，所有患者均進行了空腹血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、血鈣、血磷、堿性磷酸酶測定。部分患者收集到了骨代謝標志物的資料，對此進行評估，包括維生素D、甲狀旁腺激素、酒石酸抑制性酸性磷酸酶、β膠原特殊序列、骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素、I型膠原前肽。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行統計學處理，所有計量資料數據均進行正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)；為排除部分因素的影響效應，以腰椎TBS作為分析變量，使用協方差分析(ANCOVA)模型調整年齡、BMI、BMD，分析兩組間TBS的差異；以腰椎BMD作為分析變量，使用協方差分析(ANCOVA)模型調整年齡、BMI、TBS，分析兩組間BMD的差異；相關性分析采用線性相關分析(Pearson’s correlation coefficient)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析

結果顯示T2DM患者在年齡、體重、BMI方面升高，差異有統計學意義。T2DM患者組血糖、糖化血紅蛋白明顯升高，甘油三脂、血肌酐稍高，差異有統計學意義；兩組在低密度膽固醇、高密度膽固醇、血鈣、血磷、堿性磷酸酶方面無明顯差異。結果見表1。

2.2 BMD和TBS的分析

同非糖尿病組相比，T2DM患者TBS較非T2DM患者下降(1.2787±0.122 vs 1.3166±0.1016，P=0.033)，雖然在調整年齡、BMI的干擾后統計學差異消失，但在調整年齡、BMI、BMD的共同干擾后，兩組間的TBS差異仍有統計學意義(P=0.001)，說明T2DM患者中骨微結構破壞；T2DM組患者的腰椎BMD不僅沒有下降，反而上升(0.9103±0.1742 vs 0.8382±0.1422，P=0.005)，在調整年齡、BMI的干擾后進行協方差分析，腰椎BMD的升高依然有統計學意義(P=0.003)。結果見表2。

2.3 兩組骨代謝標志物分析

收集到了部分患者骨代謝標志物的資料，分析發現，T2DM患者維生素D水平較非T2DM患者顯著減少(28.57±17.05 vs 35.02±16.23，P=0.037)，酒石酸抑制性酸性磷酸酶和β膠原系列為骨吸收標志物，T2DM患者中此2種標志物明顯下降(P<0.005)，說明骨吸收降低；骨鈣素及I型膠原前肽為骨形成標志物，T2DM患者此2種標志物亦明顯下降，說明骨形成已有下降(P<0.005)；即T2DM患者骨形成及骨吸收均下降，骨轉換降低，可能為T2DM患者骨小梁評分下降，骨微結構破壞的原因之一。結果見表1。

2.4 骨小梁評分和腰椎骨密度的相關性分析

TBS隨年齡升高而降低(r=-0.395，P<0.001)，BMD隨年齡升高而降低(r=-0.187，P=0.009)，反映年齡升高后骨微結構的破壞及骨質流失；TBS同BMI呈負相關 (r=-0.270，P<0.001)，BMD同BMI呈正相關(r=0.263，P<0.001)，說明對于肥胖患者骨質量增加，但骨微結構破壞；TBS和BMD呈明顯正相關(r=0.563，P<0.001)，說明在骨質量增多后骨微結構更佳，這似乎同糖尿病患者TBS降低而BMD升高的事實情況不符，但進一步分析發現，非糖尿病患者中TBS同BMD的相關性(r=0.766，P<0.001)要明顯強于糖尿病患者(r=0.563，P<0.001)，側面反映了糖尿病患者中骨微結構的破壞。另外，未發現TBS同糖尿病病程(r=-0.066，P=0.459)及糖化血紅蛋白(r=0.068，P=0.452)之間存在相關性。結果圖1、圖2。

表1 兩組受試者資料比較Table 1 Baseline characteristics of the study subjects

表2 兩組間排除年齡、BMI干擾后的協方差分析

圖1 TBS和年齡(A)、BMI(B)的相關性分析，BMD和年齡(C)、BMI(D)的相關性分析Fig.1 Scatter plots between TBS and age (A), BMI (B). Scatter plots between BMD and age (C), BMI (D) in all subjects

圖2 A：2型糖尿病患者中TBS和BMD相關性分析，B：非2型糖尿病患者中TBS和BMD相關性分析Fig.2 Scatter plots between TBS and BMD in subjects with T2DM (A) or without T2DM (B)

3 討論

本研究發現T2DM患者的TBS下降，BMD升高，說明雖然其骨量增多，但骨微結構有破壞，這同目前國際上的多個研究相符合[17，22-26]，Leslie 等[17]回顧性分析了29 407名加拿大絕經后女性，其中包含了2 356名糖尿病患者，發現糖尿病女性的TBS更容易在總體水平的下1/3，而BMD在總體水平上1/3的幾率明顯升高。Kim等[22]發現糖尿病患者的TBS更低，BMD更高。美國休斯敦的一項回顧性研究同樣表明糖尿病患者中TBS更低，相比于BMD，TBS能更好地評價骨質疏松[25]。因此，TBS可用于評價T2DM患者的骨質量，并部分解釋糖尿病患者骨折風險增加和較高的BMD之間的矛盾。

另外，本研究表明，TBS同年齡和BMI均呈負相關，而BMD與年齡負相關的同時與BMI呈正相關。國際上的相關研究中TBS被多次證實同年齡[27-29]及BMI均呈負相關[28-30]。如在包含了糖尿病患者的韓國Ansong隊列研究中，納入了1 229名男性和1 529名絕經后女性(其中325位男性和370位女性為T2DM患者)，TBS被證實同年齡和BMI均呈負相關，同時BMD與BMI呈正相關[22]。說明隨著年齡的增長，骨量下降，骨微結構破壞，骨質流失；隨著BMI的升高，骨量增加，同時骨微結構破壞，這也許可以部分解釋一些研究中肥胖者骨折風險增高的原因[31-32]。

在一個不以糖尿病為靶點的研究中，發現TBS同BMD呈正相關(r=0.73，P<0.001)[27]，這個結果同本研究中的非糖尿病組中的TBS和BMD的相關性結果非常相似(r=0.766，P<0.001)，說明骨量越多，骨微結構越好。進一步分析發現糖尿病組中兩者之間的相關性要比非糖尿病組明顯減弱(r=0.563，P<0.001 vsr=0.766，P<0.001)，即同樣骨密度的情況下，糖尿病患者的TBS較低，在另一個方面說明了糖尿病患者骨微結構的破壞。在Caffarelli等[26]的研究中，納入了140例T2DM患者和265名對照組，也發現了糖尿病組患者中TBS同BMD相關性較弱。亦有多個研究反復表明，TBS可獨立于BMD評價骨質量，預測骨折風險[16-18]。因此，糖尿病患者TBS的下降不能由BMD的變化解釋，在T2DM患者中TBS可以獨立于BMD評估骨質量。

雖然多個研究均證實TBS同空腹血糖和糖化血紅蛋白呈負相關[22-24,33]，亦同糖尿病病程呈負相關[26]，但也有發現兩者之間無相關性的報道[34]。本研究中既沒有發現TBS同空腹血糖及糖化血紅蛋白呈負相關，也沒有發現同糖尿病病程有類似相關性，這可能因為多數患者病程較長，病程中血糖及糖化血紅蛋白的變化較大，當次的檢測結果無法代表長期的血糖控制情況，糖尿病病程又受年齡等因素，因此本研究中未發現TBS同血糖情況的相關性，在后續的研究中會繼續關注兩者之間的相關性。

對骨代謝標志物的分析發現，T2DM患者中骨吸收標志物(酒石酸抑制性酸性磷酸酶、β膠原系列)和骨形成標志物(I型膠原前肽、骨鈣素)均有所下降，說明糖尿病患者的骨轉換降低。Wang等[35]曾研究表明T2DM患者中，N-MID(N端骨鈣素)、PINP(I 型前膠原氨基末端肽)、β-CTX(β-膠原羧基末端肽)均下降，骨轉換降低。Purnamasari等[36]亦報道過在絕經前期的T2DM患者中骨轉換降低現象。T2DM患者存在骨轉換降低，可能是其骨微結構破壞、骨質量下降的原因。

本研究中還有很多不足之處，首先這是一個回顧性研究，樣本量少，所有研究對象均來自住院患者，雖然排除了其他可能引起骨質疏松的原因，但仍難免會有偏倚；其次，吸煙、飲酒、規律鈣攝入量、運動習慣等和骨質疏松相關的因素未被收集和分析；而且TBS同T2DM患者的血糖控制情況的關系需進一步研究。

總之，T2DM患者中用于反映骨微結構的骨小梁評分下降，說明其骨微結構存在破壞，骨小梁評分可能成為評估T2DM患者骨質量的指標之一。