降鈣素合成分泌及生理作用

張萌萌 毛未賢 宋玉庭 吳乃寶

1.《中國骨質疏松雜志》社，北京 100102 2.吉林省一汽總醫院骨質疏松診療中心，吉林 長春 130011

人體內的降鈣素(calcitonin，CT)是一種由甲狀腺濾泡旁細胞(又稱明亮細胞或C細胞)產生和分泌[1]，由32個氨基酸組成的多肽類激素，是與甲狀旁腺素、維生素D同等重要的參與鈣磷代謝調節的激素。降鈣素的主要生理作用是通過與靶細胞膜上的降鈣素受體(calcitonin receptor，CTR)特異性結合，發揮降低破骨細胞活性、減少破骨細胞數量、抑制破骨細胞吸收的作用。CT具有穩定血鈣的作用，抑制小腸對于Ca2+的吸收，降低體內血Ca2+濃度，使血中游離Ca2+向骨組織中轉化；并抑制腎小管對鈣和磷的重吸收，增加尿 Ca2+流失，并具有緩解骨痛的作用。

降鈣素是Copp等研究者于1961年首次發現，后來Kumar和Foster等進一步證明哺乳動物的降鈣素由甲狀腺分泌，魚類降鈣素產生于其后部腮腺[2]。1963年，Hirsh等首次報道降鈣素具有鈣、磷代謝調節作用。此后，國內外眾多研究者對降鈣素的合成、分泌、提取、生物學功能、藥理作用等進行了大量深入的研究。

1 降鈣素的合成與代謝

降鈣素是降鈣素基因相關肽家族成員之一，除CT外，降鈣素基因相關肽家族還包括降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、胰淀素(Amylin；胰淀粉樣多肽，islet amyloid polypeptide，IAPP)及腎上腺髓質素(adrenomedullin，AM)。降鈣素基因相關肽家族通過與CTR結合發揮生物學作用，也可與降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor，CRLR)結合產生生理作用，其生物學作用廣泛，各成員之間有部分生理作用重疊。

在生物體內，根據降鈣素結構與生物學作用相似性，主要將其分為3類[3]：①靈長類(如人)降鈣素、嚙齒類(如大鼠)降鈣素；②偶蹄類(如豬、牛、犬和羊)降鈣素；③硬骨魚類(如鮭魚和鰻魚)降鈣素、禽類(如雞)降鈣素。不同來源的降鈣素結構相似，均是由單鏈、排列順序不同的32個氨基酸殘基組成，氨基末端有保守的1，7位半胱氨酸所生成的二硫鍵，羧基末端為脯氨酰胺，同種族間的降鈣素結構較保守，而種族間的結構差異較大，不同來源降鈣素中的氨基酸幾乎不同。其生理作用基本相似，但抑制破骨細胞骨吸收能力不同，硬骨魚類降鈣素抑制骨吸收能力最強，偶蹄類降鈣素次之，人類來源的降鈣素抑制骨吸收能力最弱。其中鮭魚降鈣素的生物活性比人源高50倍左右。

1.1 降鈣素的命名與化學結構

化學名稱：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-門冬氨酸-27-L-纈氨酸-29-L-丙氨酸降鈣素。

降鈣素化學結構式：

分子式：C148 H244 N42 O47。

1.2 降鈣素的合成與分泌

人類的降鈣素基因復合物位于第11號染色體過氧化氫酶與甲狀旁腺素基因之間，由兩個已知的α和β基因組成。α基因有6個外顯子，前3個與降鈣素基因相關肽共有，外顯子5、6為降鈣素基因相關肽專有。β基因3’端和5’端的非編碼區與α基因不同，其余均相同。

降鈣素由甲狀腺濾泡旁細胞產生和分泌，其產生過程是甲狀腺C細胞首先合成由N端的82個氨基酸、活性降鈣素(32肽)和降鈣蛋白(21肽)3部分組成的前降鈣素原[4]，前降鈣素原在內質網，經糖基化和酶切后形成降鈣素原(Pro-calcitonin，pCT)。降鈣素原經不同蛋白酶分別作用形成57肽，進一步降解生成成熟降鈣素和降鈣蛋白，成熟降鈣素的C末端酰胺化形成活性降鈣素。此外，甲狀旁腺、胸腺、乳腺組織也可分泌少量降鈣素。

2 降鈣素的調節骨代謝作用

人體內血鈣的穩定是由降鈣素、甲狀旁腺素、維生素D3共同維持的。降鈣素通過與分布在骨和腎等靶細胞膜上的CTR特異性結合而產生生理作用，可降低血鈣和血磷，增加尿中鈣、磷的排泄。CT最主要的靶細胞為破骨細胞，研究表明，每個破骨細胞上約有100萬個CTR。降鈣素與CTR高親和性結合，激活霍亂毒素敏感蛋白，通過G蛋白耦聯途徑激活腺苷酸環化酶，提高第二信使cAMP水平，激活靶細胞內蛋白激酶A(PKA)，并作用于下游的信號通路分子。有學者認為CT也可通過蛋白激酶C途徑而起作用[5]。CT還可通過Ca2+為第二信使的信號途徑，提高胞漿內游離Ca2+水平[6]。

2.1 降鈣素對破骨細胞的調節作用

降鈣素與分布在破骨細胞上的降鈣素受體特異性結合后[7]，對破骨細胞的骨吸收功能具有明顯的抑制作用。

降鈣素對破骨細胞的直接作用分為兩部分：骨重建周期中的靜止期及骨吸收期。破骨細胞在降鈣素作用下，細胞形態迅速發生改變，主要產生Q作用和R作用。Q作用是通過霍亂毒素敏感性Gs偶聯腺苷酸環化酶介導，細胞在數分鐘內停止代謝，R作用通過偶聯百日咳毒素敏感性G蛋白，導致胞質游離鈣離子濃度增加，破骨細胞從骨表面的刷狀緣皺縮，最后形成小圓形的、不能運動的細胞。cAMP和細胞內鈣離子是Q作用及R作用的第二信使。通過對破骨細胞的增殖和凋亡進行調節，CT減少破骨細胞數量，降低破骨細胞的活性。CT也可通過阻止骨髓單核細胞(前破骨細胞)融合，減少破骨細胞的形成。并可使破骨細胞分裂為單核細胞，縮短破骨細胞壽命，抑制骨吸收。

降鈣素還可抑制破骨細胞中的酸性磷酸酶等其他成分生成，抑制溶骨作用。降鈣素抑制溶骨作用的出現時間很快，應用大劑量降鈣素約15 min內，破骨細胞的活力即減弱70%。在給予降鈣素1 h后，成骨細胞的活力增強，骨組織釋放的鈣磷減少，且可持續數天。

2.2 降鈣素對成骨細胞的調節作用

降鈣素對成骨細胞具有直接調節作用，促進骨形成與礦化，增加骨密度(bone mineral density，BMD)，提高骨骼生物力學穩定性。CT增加成骨細胞內堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)的活性，促進成骨細胞增殖和分化。降鈣素尤其可增加松質骨骨密度，使腰椎BMD少量增加，并適度降低骨轉換，降低絕經后骨質疏松發生椎骨骨折的風險。

2.3 降鈣素與血鈣調節

正常人體血清中降鈣素含量甚微，濃度為10～20 ng/L，血漿半衰期很短，通常不超過15 min，主要由腎臟降解并排出。降鈣素與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)共同參與體內鈣代謝的調節，但它們對血鈣的調節作用相反，形成雙重激素調節機制。與PTH相似，降鈣素的分泌主要受血鈣水平的調節。降鈣素的調節就是通過鈣受體完成的。放射免疫法測定證實，當血鈣水平達到約95 mg/L(2.37 mmol/L)時，降鈣素開始分泌，分泌水平與血鈣水平呈正比，隨著血鈣的升高，降鈣素的分泌增加，從而降低血鈣。對于成人，外源性降鈣素調節血鈣的作用很弱，因為繼發性血鈣水平下降，可強烈刺激PTH分泌，PTH的分泌可抵消降鈣素的效應。在兒童，由于骨的更新速度快，通過破骨細胞的活動，每天可向細胞外液提供5 g以上的鈣，相當于細胞外液總鈣量的5～10倍，故降鈣素對兒童血鈣的調節較重要。有人提出，降鈣素主要功能是防止新生兒的餐后高鈣血癥，在機體需要鈣量(如生長發育、妊娠或哺乳)時，起著保持骨質的鈣磷含量，減少流失以保護骨骼的鈣磷儲備。

3 降鈣素實驗研究的臨床意義

降鈣素在血漿中半衰期極短，很容易滅活。主要檢測方法有放射免疫測定法和生物測定法，放射免疫測定法敏度高，是目前最常用的測定方法。人體正常CT水平<75 ng/L，男性<36 ng/L，女性<17 ng/L。

血清降鈣素測定可用于診斷降鈣素缺乏癥。重度甲狀腺功能亢進、甲狀腺手術切除等[1]，CT水平降低。

血降鈣素水平升高的常見原因可能為：甲狀腺髓樣癌、產生降鈣素的異位腫瘤、原發性甲亢、慢性腎病、原發性甲旁減、肢端肥大癥、惡性貧血、高鈣血癥、腦膜炎、胰腺炎、某些內分泌激素異常等[8]。

4 降鈣素的實驗研究進展

孟迅吾等[9]一項觀察絕經后骨質疏松患者應用降鈣素長期治療48～72 周對BMD、骨轉換生化指標影響的研究顯示，降鈣素可抑制骨吸收并可能刺激骨形成，預防骨量丟失，增加BMD。林華等[10]探討降鈣素和低頻脈沖電磁場治療骨質疏松伴腰椎管狹窄的療效，發現降鈣素治療明顯改善骨質疏松伴腰椎管狹窄神經性間歇性跛行患者的臨床癥狀，提高步行能力，減輕腰腿痛。Lems等[11]流行病學調查表明，CT能明顯提高絕經后骨質疏松患者腰椎BMD，降低新的椎體骨折的發生。董曉芬等[12]通過依降鈣素、鈣及維生素D聯合治療骨質疏松癥患者，觀察到可有效改善患者的臨床癥狀、抑制疼痛，并增加患者的骨密度，進而減低骨折風險，并且依降鈣素應用時不良反應較少，可長期應用。張煒[13]對絕經1年以上43例骨質疏松婦女給予降鈣素治療，結果顯示，患者2周后骨痛癥狀明顯好轉，半年后腰椎及股骨頸BMD值升高，說明降鈣素能在較短時間內改善骨痛癥狀，半年后可增加骨密度，是治療絕經后骨質疏松癥較理想的藥物。Ann等[14]研究發現降鈣素不僅可以增加患者腰椎骨密度，還能治療骨質疏松性疼痛，降低椎體骨折風險。白楊[15]探討鮭魚降鈣素聯合阿侖膦酸鈉治療老年骨質疏松的效果，結果顯示，鮭魚降鈣素聯合阿侖膦酸鈉治療老年骨質疏松效果較好，可提高BMD，快速緩解骨痛，安全性好。Meleleo等[16]觀察研究發現降鈣素聯合鈣劑，可提高骨關節炎合并骨質疏松的治療效果，減少機體骨量丟失。蔣建新等[17]探討絕非甾體類藥物(NSAID)+玻璃酸鈉+依降鈣素聯合應用于絕經后婦女骨關節炎合并骨質疏松治療效果，結果顯示，三聯治療不僅可提高治療效果，改善膝關節功能，還能提高活動度及患者生活質量。

Bandeira等[18]的研究說明依降鈣素為一種人工合成的新型降鈣素類藥物，通過結構修飾后，化學穩定性較高，具有較好的治療骨質疏松效果。王彥鵬等[19]探究鮭魚降鈣素對伴骨質疏松髖部骨折骨密度的影響，結果顯示，鮭魚降鈣素能顯著增加骨密度。Karponis等[20]利用鮭魚降鈣素治療骨質疏松并發椎體壓縮性骨折，顯著改善患者術后骨痛。金龍等[21]探討鮭魚降鈣素在骨質疏松患者椎體壓縮性骨折椎體成形術后的臨床療效，表明鮭魚降鈣素對緩解疼痛效果顯著，且患者術后恢復快，有利于患者術后正常生活。

降鈣素是第一個用于治療變形性骨炎(Paget’s病)的藥物，可抑制Paget’s病由于破骨細胞數量和活性增加引起的骨吸收增加，減輕Paget’s病骨吸收及新骨形成無規則導致的骨變形，減輕骨痛，使Paget’s病骨損害達到影象學上的治愈[22]。

燕太強等[23]對明確診斷變形性骨炎的患者給予降鈣素和二膦酸鹽等藥物治療。平均隨訪16個月，結果所有患者癥狀和體征均未加重，能繼續從事原工作，X線片復查未見明顯變化。說明對于變形性骨炎患者早期給予降鈣素和二膦酸鹽等藥物治療，可有效控制疾病的惡性轉化。

降鈣素是體內鈣磷代謝調節的重要指標之一。主要作用是抑制破骨細胞的骨吸收、促進成骨細胞的增殖分化[24]。降鈣素具有穩定血鈣的作用，并具有良好的緩解骨質疏松癥骨痛的作用，在臨床上主要用于骨質疏松、骨質疏松性骨折及變形性骨炎的治療。