黃斑區視網膜及視盤周圍神經纖維層厚度在帕金森病癡呆及非癡呆患者中的特點分析

王 芳，田玉玲，王秀秀

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是最常見的年齡依賴性神經退行性疾病之一，其特征是黑質多巴胺能神經元的丟失[1，2]。其典型運動癥狀為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直等，近年來，非運動癥狀在PD中被越來越多地認識到，其中，視覺功能障礙是帕金森病非運動癥狀之一，可導致對比敏感度減低、運動知覺異常、色覺缺失和視幻覺等，視覺功能障礙可發生于帕金森病早期，甚至在運動癥狀發生前數年，PD的OCT檢查發現視盤RNFL變薄、黃斑體積變小等異常變化。光學相干斷層掃描(OCT)允許視網膜的客觀解剖測量，具有簡單、可重復性，可使得我們對疾病有更深一步的了解。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年11月-2019年10月山西醫科大學第一醫院確診的25例50眼原發性帕金森病患者進入病例組(見表1)，其中男13例，女12例，平均年齡(62.76±11.17)歲，病程 3.00 y(1.75，6.25)。帕金森病組患者符合中國帕金森病的診斷標準(2016版)中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙專業委員會．中國帕金森病的診斷標準[3]，排除腦血管病、視神經炎等各種原因所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、其他器質性病變，能影響視網膜厚度的視網膜疾病，如年齡相關性黃斑變性、糖尿病等及因各種原因不能配合行OCT檢查者，且目前均正在接受多巴胺能藥物治療，并且效果較好。將帕金森病組分為癡呆組與非癡呆組，帕金森病癡呆組符合《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》[4]中PDD的簡明評估方案：(1)按英國腦庫標準確診為原發性PD；(2)在1基礎上，癡呆在PD發病1年后出現；(3)智能減退并影響日常生活，MMSE<26分；(4)認知功能評估，注意力、執行力、視空間能力記憶力四項中至少2項異常；(5)通過簡明神經精神量表行精神行為評估。檢查正常對照組選用正常人15例30眼，其中男5例，女10例，平均年齡(59.67±11.10)歲，所有受試者志愿參加本研究并簽署知情同意。帕金森組、正常對照組平均年齡、性別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。所有受檢者均行矯正視力、眼壓、眼底、視野相關檢查。PD組矯正視力均≥0.8；平均眼壓為15.00(11.00，18.00)mmHg；Hoehn-Yahr平均評分為(2.02±0.68)分；統一PD評定量表(UPDRS)Ⅲ平均評分為(25.48±12.50)分。對照組矯正視力均≥1.0；平均眼壓為(13.09±3.43)mmHg。

表1 PD組與對照組一般臨床特點

1.2 方法

1.2.1 對所有受檢者進行詳細的病史采集 包括年齡、性別、文化程度、病程、受教育年限、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分級、有無視幻覺及妄想癥狀。

1.2.2 相關量表評定 認知神經心理量表檢查、神經精神量表，均由一名經驗豐富的認知評定人員完成，并將帕金森病組患者分為癡呆組(PDD)(MMSE<26分)與非癡呆組(n-PDD)(MMSE≥26分)。

1.2.3 采用Ciccrus HD-OCT儀 (山西景泰恒源醫療器械有限公司)對所有受檢眼行HD-OCT檢查。必要時0.5%復方托吡卡胺滴眼液散瞳后，選擇內注視方式，以黃斑中央凹為中心，對受檢眼黃斑區行6.0 mm×6.0 mm(512×128)3D掃描，以直徑1 mm、3 mm、6 mm為界將黃斑分為中央區、內環和外環，并進一步將內外環各分為4個象限(上方、下方、鼻側、顳側)，采用視盤容積進行200×200三維斷層掃描，獲得6 mm×6 mm范圍的RNFL絕對值病將其分為上、下、鼻、顳4個象限。所有OCT檢查均由同一名有兩年以上工作經驗的眼科醫師完成。兩組患者均完善認知量表檢查，對比觀察兩組組間及組內受檢眼黃斑區各象限視網膜厚度、中心凹厚度、黃斑體積及視盤上方、下方、鼻側、顳側及平均RNFL厚度，并探討黃斑區各象限視網膜厚度與臨床特征之間的相關性。

2 結 果

2.1 兩組患者黃斑區視網膜厚度比較 帕金森病組和對照組相比(見表2)黃斑區外環上方、外環鼻側、外環顳側、內環鼻側視網膜厚度差異有統計學意義(均P<0.05)。余象限視網膜厚度、中央凹厚度及黃斑體積的差異無統計學意義。

表2 PD組和對照組黃斑區視網膜厚度的比較(μm)

2.2 黃斑視網膜厚度與帕金森病認知功能(MMSE、MOCA、ADL)及MOCA子評分視空間與執行的相關性 MMSE與黃斑區內外環上方、顳側、內環下方、外環鼻側視網膜厚度呈顯著正相關。MOCA、視空間與執行與黃斑區內外環上方、顳側、內環下方視網膜厚度呈顯著正相關。PD組ADL與黃斑區內環上方、顳側及外環鼻側視網膜厚度呈負相關(見表3)。

表3 黃斑區視網膜參數與MMSE、MOCA、ADL、視空間與執行相關性

2.3 n-PDD組、PDD組及對照組3組間黃斑視網膜及視盤神經纖維層厚度比較 n-PDD組與PDD組相比較，黃斑外環顳側及內環各象限(上、下、鼻、顳)視網膜差異有統計學意義，且PDD組黃斑區視網膜厚度較n-PDD組普遍變薄。PDD組與對照組相比，PDD組外環上方、顳側及內環各象限(上、下、鼻、顳)視網膜厚度均較對照組差異有統計學意義，且PDD組較n-PDD組及對照組均明顯變薄。n-PDD組較對照組黃斑各象限視網膜厚度變薄，但差異無統計學意義。n-PDD組與PDD組比較，PDD組視盤顳側RNFL變薄差異有統計學意義(見表4)。

表4 n-PDD組、PDD組及對照組黃斑視網膜及視盤神經纖維層厚度比較(μm)

2.4 黃斑視網膜厚度對帕金森病癡呆的診斷價值 為了明確視網膜黃斑區厚度在診斷帕金森病癡呆中的價值，使用功能ROC曲線來確定黃斑區視網膜厚度的臨界值，ROC曲線分析發現內環上方、內環顳側厚度的曲線下面積最大，分別為71.4%(95%CI0.547～0.881)、74.7%(95%CI0.582～0.911)，具有統計學意義(P<0.05)。當內環上方厚度為305.5 μm時，可以較好地區分n-PDD和PDD，約登指數為0.405，此時的特異性和靈敏度分別為60.5%和80%，當內環顳側的厚度為298 μm時，可以較好的區分n-PDD患者和PDD患者，約登指數為0.474，此時的特異性和靈敏度分別為67.4%和80%。

3 討 論

研究顯示，帕金森病患者視盤旁平均及上、下、鼻、顳側RNFL厚度均無明顯改變。該結果與Aaker等[5]和國內黃江等[6]研究結果相似。這可能與兩個研究中納入的患者年齡、病程、H-Y分級接近及病情程度較輕有關，也有可能與患者接受多巴胺能藥物治療(左旋多巴可能對PD患者視網膜有一定保護作用[7～9])有關。同時我們發現帕金森病組視盤RNFL厚度均較對照組變薄，且顳側RNFL變薄趨勢更明顯。表4也表明PDD組平均及顳側RNFL厚度較n-PDD組及對照組變薄。此外，Rohani等[10]發現上、下、鼻、顳四象限均存在統計學意義上的變薄。這提示患者RNFL變薄可能從顳側開始，向上、下、鼻側推進。在以往國外[11～14]OCT掃描PD患者視網膜的相關研究中，視盤RNFL變薄的報道較為普遍，且顳側象限變薄更為明顯。國內王麗娜等[15]也發現患者除顳側視網膜厚度變薄外，下方、鼻側、上方等也變薄，并推測帕金森患者的pRNFL減少范圍由顳側向上、下方推進，最后到達鼻側。這與我們目前推測一致。視盤視網膜變薄可能從顳側開始，一些報告稱，在視網膜神經纖維層下-顳象限內纖維的優先損失與乳頭黃斑束的受累一致[16～18]，這與Inzelberg等[11](2004)研究所發現的顳下象限神經纖維層受累較明顯的結果一致，而顳側纖維優先受累可能與位于線粒體中的復合體I缺陷[19]有關，人和動物模型中的帕金森樣特征也可由線粒體呼吸鏈中復合體I缺乏所致[19]，顳側纖維的顯著減少揭示了PD中視網膜軸突丟失的線粒體模式。此外，PD的單基因形式與影響蛋白質的突變相關，其突變位于線粒體中或可在特定情況下轉移至線粒體，例如PINK1/PARKIN途徑[20]。這也被認為是散發或遺傳[19，20]PD發病機制中的一個關鍵特征。而2008年Altintas等[21]發現上、鼻象限及1-7鐘點位厚度變薄差異有統計學意義，下象限變薄幾乎有統計學差異。提出RNFL的變薄可能是從視盤周圍最厚的上、下象限開始的[21]，即從PD中視盤旁RNFL的兩個峰開始，而顳側RNFL可能保存在乳頭旁束的區域[21]，直到疾病晚期才開始變薄。Ucak等[22](2016)研究結果與Altintas等結果一致。RNFL厚度變薄從何處開始，是否與帕金森病發病機制相關，這對帕金森病的病因及診治有無一定的提示作用，尚需要后續大量的研究。

在視盤RNFL無顯著變化的同時，黃斑視網膜厚度已有明顯差異，我們的研究顯示，黃斑外環上、鼻、顳側、內環鼻側視網膜厚度差異有統計學意義(均P<0.05)，考慮黃斑區視網膜厚度可能較視盤RNFL更敏感，這可能是由于黃斑部的視網膜神經節細胞有多達七層的胞體[6]，而神經節細胞接受無長突多巴胺能細胞的信息輸入，受多巴胺能濃度的影響較大所致。故在PD病情較輕時，黃斑形態的改變可能早于視盤視網膜厚度變化。Altintas等[21]黃斑區視網膜厚度劃分方法與我們一致，結果提示帕金森病組內環上象限、外環下、鼻、顳側象限變薄差異有統計學意義。Aaker等[5](2010)以距中央凹直徑1 mm、2.22 mm、3.45 mm為中央凹及內外環界限，結果顯示帕金森病組外環上、鼻側、內環下側象限較對照組變薄。而趙嘉豪等[23]通過ROC曲線發現黃斑內環上方視網膜厚度對PD有很好的診斷價值(曲線下面積為0.727)。但徐啟運等[24]發現外環上方和顳側(曲線下面積分別為0.85和0.67)對PD有預測作用。雖然帕金森患者黃斑區各象限變薄及ROC曲線結果尚無統一定論，但也證明了視網膜厚度作為PD生物標志物的潛力。同時多研究表明[5，25，26]，患者內層視網膜厚度變薄。Hajee等[25](2009)研究發現距中央凹6 mm的黃斑內層(包括神經纖維層、神經節細胞、內叢狀層)視網膜較對照組明顯變薄。Lee等[26]也發現中央凹周圍顳側1 mm處內核層顯著變薄，且差異有統計學意義，中央凹周圍顳側1 mm、3 mm，鼻側1 mm處黃斑區內層視網膜(內叢狀層+神經節細胞)雖然變薄，但差異無統計學意義。Aaker等[5]在黃斑中心凹鼻顳兩側取點，手動測量內層視網膜(包括神經纖維層、神經節細胞層、內叢狀層、內顆粒層)厚度，雖然13處中有2處變薄，但差異無統計學意義。這可能與其樣本量較小有關。雖然上述研究對視網膜內層劃分標準各不相同，但都得出了視網膜內層變薄的結果。目前推測內層視網膜變薄主要與神經節細胞-內叢狀層的多巴胺無長突細胞丟失[23]有關。本研究發現兩組中央凹厚度比較，差異無統計學意義，可能是由于中央凹是視覺最敏銳的區域，其主要由感光器層構成，而內層視網膜在中央凹處是相對缺失所致[23]。我們目前分析的是黃斑區全部層次的總厚度，這提示我們需對視網膜進行更加精細的劃分以便對PD視網膜研究做出更大貢獻。

視網膜厚度與認知功能有一定相關性[23]，因執行功能障礙是帕金森病通常受損害的區域之一，而MMSE并不能很好評估視空間與執行功能[27]，故我們目前用MOCA及視空間與執行這兩個指標來觀察帕金森病視網膜厚度與認知的關系。我們研究顯示帕金森患者MOCA與黃斑區內外環上、顳側、內環下方呈正相關。國內趙嘉豪等[23]認為MoCA總分與內環各象限(上方、下方、鼻側、顳側) 黃斑視網膜厚度間呈正相關。這與我們的研究結果不完全一致，尚需要大樣本研究來找出統一的對臨床有參考意義的指標。結合表4，PDD組較n-PDD組及對照組相比，黃斑區各象限視網膜厚度均變薄，且外環顳側及內環各象限(上、下、鼻、顳)視網膜厚度差異有統計學意義，ROC曲線分析(見圖1)也提示內環上方及顳側對帕金森病癡呆有較好的診斷價值，這對區分PD癡呆與非癡呆患者也有一定提示作用，對PD患者的護理具有重要意義。考慮本研究樣本量較小，內環上方及顳側是否可作為可能的靶點尚需要后續研究證實。

圖1 受試者工作特征曲線顯示不同黃斑區視網膜象限的敏感度和特異度

PD患者視覺功能障礙參與PD疾病發生發展，有研究表明，視空間功能損害與H-Y分期、病程、凍結步態、帕金森病癡呆等關系密切[28～30]。我們研究顯示，視空間子評分與內外環上方、顳側、內環下方呈正相關。而趙嘉豪等[23]研究顯示視空間子評分與黃斑區平均視網膜厚度、黃斑體積、內外環鼻、下、顳側象限視網膜厚度間呈正相關，發現取黃斑體積為7.375 mm3作為截點，對視空間功能受損具有較好的診斷價值(曲線下面積為0.758(95%CI0.645～0.870))。對于視空間功能障礙，目前機制尚未明確，有研究顯示：視空間功能傳導由枕顳通路和枕頂通路兩套皮質系統支持[30]。而PD患者出現視空間障礙原因可能與其存在皮質及皮質下多巴胺濃度減低相關[31]，從而影響其視空間功能相關的腦區功能。Diaz等[32]也發現視空間障礙與雙側顳頂葉大腦皮質厚度變薄有相關性。因收集病例中伴視幻覺的帕金森病患者較少，我們并未就視幻覺與視網膜厚度之間進行分析。視幻覺是帕金森病晚期可能出現的視覺功能障礙之一。除了藥物(如多巴胺受體激動劑、金剛烷胺)等所致的視幻覺外，多巴胺減少引起視網膜結構功能異常、外側膝狀體萎縮等所致視覺信息傳入通路[30]異常，枕顳、枕頂通路等視覺加工通路[30]的異常等均可導致視幻覺的產生。認知功能障礙、較長的PD病程、睡眠障礙[26]及眼部疾病等也是視幻覺的危險因素。視幻覺的產生目前考慮是多因素共同作用的結果。Lee等[26]研究發現PD患者與對照組相比黃斑外環上方象限視網膜厚度差異有統計學意義(P=0.036)，伴有視幻覺的PD患者黃斑中心凹顳側1 mm處RNFL厚度顯著變薄(P=0.013)。這是首次研究視幻覺與視網膜層結構的研究。Lee等[26]將帕金森病分為3組：帕金森病不伴視幻覺不伴癡呆組、帕金森病伴視幻覺不伴癡呆組，帕金森病伴視幻覺伴癡呆組，結果發現帕金森病伴視幻覺不伴癡呆組視網膜厚度變薄明顯。對于帕金森病視幻覺發生機制，與癡呆、與視網膜厚度的關系目前尚未有很多研究，需進一步研究以便對帕金森病治療及家庭護理提供幫助。

研究的不足之處：(1)樣本量相對較小，結果可能有一定偶然性；(2)同時取患者的左右眼為研究對象，未考慮到PD患者左右眼的不對稱性。(3)未評估多巴胺能藥物對視網膜厚度的影響。(4)目前為止，尚沒有測量PD視網膜厚度的標準OCT方案。對OCT測量的變異性回顧表明，不同的OCT器件測量的RNFL厚度絕對值存在顯著差異[26]。(5)我們沒有關于視網膜變薄發生發展過程的縱向數據，在PD診療方面仍有很大局限性。

帕金森病發病率逐年上升，大量研究證實，視網膜為PD的受累器官[30，31]，與頭顱MRI、PET-CT、基因檢查等相比，OCT檢查具有簡單、便捷、可重復等優點，且縱向研究有可能揭示PD患者視網膜厚度隨時間的變化，有望成為研究PD病理機制、疾病進程和評估潛在治療方式的窗口。綜上，OCT研究在帕金森病早期診斷及疾病進展評估方面有巨大潛力。