類風濕關節炎繼發骨質疏松癥相關影響因素的Logistic回歸分析

馬鳳云 龐琳娜 孫聰慧

首都醫科大學石景山教學醫院 北京市石景山醫院風濕免疫科，北京 100041

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，在RA的進展和治療過程中，常伴有骨關節受損和骨組織破壞，進而繼發關節周圍或全身的骨質疏松癥(osteoporosis，OP)，影響患者預后。2015年，美國風濕病協會在RA增補治療指南中強調了對OP的防治，學術界也圍繞其進行了廣泛研究，但是有關RA繼發OP的病因尚不明確。有研究顯示，RA患者繼發OP與原發性OP的機制和影響因素有很大差異，本研究旨在探討類風濕性關節炎繼發骨質疏松癥的影響因素，以期為臨床預防和早期治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2016年12月我院收治的80例類風濕關節炎患者，其中男18例，女62例，年齡20～77歲，平均(48.2±7.4)歲，病程3個月至26年，平均(4.3±5.7)年，體重指數為16.5～30.4 kg/m2，平均(20.2±3.6)kg/m2。納入標準：(1)均符合美國風濕病協會(1987)的RA診斷標準；(2)臨床資料完整且接受隨訪者。排除標準：(1)除糖皮質激素外有服用影響骨代謝的藥物史者；(2)合并嚴重肝腎功能損害、甲狀腺及甲狀旁腺疾病者；(3)合并其他自身免疫性疾病及骨科疾病者；(4)原發性OP患者。根據世界衛生組織(1994)制定的骨質疏松癥分類標準將患者分為3組，骨量正常組35例，骨量減少組26例，骨質疏松組19例。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data among patients in three groups

1.2 研究方法

(1)一般資料采集采用一對一問卷形式，問卷結合權威文獻設計，問卷收集信息包括年齡、性別、身高、體重、文化程度、婚姻狀況、工作性質、收入等一般情況，身高、體重等資料與實際測量結果相核對，保證資料可信度，Cronbach’s α為0.84，CVI為0.91，所有受試者均完成問卷調查表并錄入數據庫，有效問卷回收率為100%；(2)骨密度采用雙能X線骨密度檢測儀測定，包括前臂、腰椎L1～4、股骨頸、全髖的骨礦含量，并保證精密度變異系數在1%以內；(3)骨代謝指標采用放射免疫法測定，抽取受試者空腹靜脈血，1 000 r/min離心15 min，取上清液，于2 h內測定骨鈣素(OC)、Ι型膠原交聯蛋白羧基末端肽(SCTX)、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)；(4)疾病相關指標，包括C反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、血沉(ESR)測定采用酶聯免疫吸附法。

1.3 骨質疏松癥診斷標準

OP診斷參照世界衛生組織(1994)的骨質疏松癥診斷標準和《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿)》[1]。前臂、腰椎L1～4、股骨頸、全髖任意部位BMD低于同種族、同性別成年健康人群骨峰值1個標準差，即T指≥-1.0為正常；-2.5

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 三組患者骨密度、骨代謝水平和疾病相關指標比較

三組間患者身高、文化程度、婚姻狀況、收入、工作性質等一般資料差異無統計學意義，BMI、年齡、性別、骨折史、病程、使用糖皮質激素史組間對比兩兩差異有統計學意義，詳見表1。三組間前臂、Ward’s區及股骨頸BMD兩兩差異具有統計學意義(P<0.05)，三組間腰椎L1～4的BMD兩兩差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。三組間OC、SCTX、BAP、CRP、RF、ESR兩兩比較差異具有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

2.2 RA繼發OP的單因素卡方分析

以RA患者是否繼發OP為被解釋變量，以老齡(60歲及以上=1；60歲以下=0)、女性(女性=1；男性=0)、BMI等25個一般資料指標、各檢測部位BMD、骨代謝水平指標、疾病活動性水平指標為解釋變量行單因素卡方分析，結果顯示老齡(χ2=6.457，P=0.000)、女性(χ2=7.265，P=0.000)、使用糖皮質激素史(χ2=5.882，P=0.000)、骨折史(χ2=3.649，P=0.000)、日均飲酒>3個單位(χ2=2.534，P=0.007)、高血壓病史(χ2=2.905，P=0.011)、RF(χ2=2.583，P=0.02)、病程(χ2=4.396，P=0.000)為RA繼發OP的顯著因素。

表2 三組患者BMD對比Table 2 Comparison of BMD among patients in three groups g/cm2)

表3 三組患者骨代謝水平和疾病相關指標比較Table 3 Comparison of bone metabolism and disease related indexes among patients in three groups

2.3 RA繼發OP的多元Logisitic回歸分析

以單因素分析結果中有統計學意義的x個變量為解釋變量行多元Logistic逐步回歸，回歸方程為LogP=1.695Famale+0.824Frac+1.071Old+0.82Glu+0.496Course-0.425BMI+ 0.688RF，其中P為RA患者是否繼發OP(RA患者繼發OP=1；RA患者未繼發OP=0)，其余變量解釋見表4。結果顯示女性、骨折史、老齡、使用糖皮質激素史、病程、RF為RA繼發OP的危險因素，BMI為保護因素。

表4 RA繼發OP的影響因素Logistic回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of influencing factors of OP secondary to RA

3 討論

OP是RA的常見并發癥、并且是RA患者關節和骨侵犯的一種早期表現已得到大量研究支持。免疫炎癥反應是RA繼發OP的重要原因，RA處于亞臨床階段時，滑膜中的效應因子和信號傳導開始激活纖維細胞、血管周圍細胞、內皮細胞等多種細胞參與炎癥反應，其中破骨細胞、滑膜成纖維細胞及T淋巴細胞在RA關節破壞中起到了關鍵作用。RA炎癥激活的T細胞RANKL過度表達、并刺激非T效應細胞產生白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細胞炎癥因子，在正常情況下低表達的金屬蛋白酶(MMPs)可以被IL-1、TNF-α等細胞炎癥因子所激活，從而增強骨侵蝕能力。Lo等[2]首次對RA繼發OP進行了大樣本研究，得出RA患者的OP發生率約為正常人2倍的結論。RA患者繼發OP的形式包括兩種：一種是局部的，通常表現為前臂和手關節周邊和關節鄰近骨的BMD丟失；另一種是全身性的，常以腰椎和股骨頸的BMD丟失為代表。關于RA繼發OP的具體機制尚不明確，但對于RA患者繼發OP的相關影響因素已有學者開展過研究。Taneja等[3]認為，高齡、吸煙、營養不良導致的體重過輕等為RA繼發OP的危險因素。Lau等[4]研究顯示，白種人、老齡、女性、皮質類固醇和甲氨喋呤的使用為明顯相關因素。章飛等[5]研究得出，疾病相關指標CRP和RF為影響RA患者OP嚴重程度的顯著影響因素。

本研究采用雙能X線骨密度檢測儀對RA患者的BMD進行檢測發現，RA患者骨質疏松的發生率為23.75%，較國外的研究結果略低，可能和研究樣本年齡、人種等因素有關。根據受試者各部位測定BMD結果顯示，骨質疏松組和骨量減少組前臂、Ward’s區及股骨頸BMD值與骨量正常組差異有統計學意義(P<0.05)，而腰椎骨量減少不明顯，與Murariu等[6]報道一致，并且通過隨訪發現，RA患者的四肢骨丟失量相較于軀干更為顯著，軀干BMD則相對保留。

根據Logistic回歸結果顯示，性別、年齡和使用糖皮質激素史為RA繼發OP的顯著影響因素，該結論已經得到國內外文獻的大量支持[7-8]。本研究中，4例使用糖皮質激素積累量最大的患者均患有嚴重的OP，其中3例出現了腰椎部位的壓縮性骨折，提示糖皮質激素可能對腰椎L1～4部位的BMD影響較為嚴重。一方面，糖皮質激素會對骨細胞活力和骨骼構建產生不良影響，另一方面，有研究認為，使用糖皮質激素會對肌肉力量和代謝產生不利影響，造成骨折概率的增加。本研究結果顯示，骨代謝指標并非RA繼發OP的危險因素，但3組患者骨代謝指標OC、SCTX及BAP差異具有統計學意義(P<0.05)，蔡淑芬等[9]研究也提出OC和SCTX與骨量的丟失顯著相關，說明RA患者繼發OP為高轉換型[10]，其發生骨質疏松的速度較原發性OP更高。有研究顯示[11-12]，絕經是RA患者繼發OP的影響因素，與本研究不符，本研究62例RA女性患者中，絕經的為33例，其中9例(27.27%)為骨量正常組，11例(33.33%)為骨量減少組，13例(39.39%)為骨量正常組，可能的原因是樣本數量不夠大、樣本偏年輕化。本研究顯示RF為RA繼發OP的危險因素，從作用機理來看，RA患者滑膜由于炎癥大量分泌RF、細胞因子和生長因子[13]，最終經過破骨細胞影響骨組織代謝[14]。本研究顯示，BMI為RA繼發OP的保護因素，與劉文等[15]研究相符，劉文等[15]認為低BMI不僅是OP的危險因素，同時也是骨質疏松骨折的重要危險因素。

本研究結果顯示，飲酒、吸煙及高血壓病史在單因素卡方分析中具有統計學意義，而經過多元回歸分析結果并不顯著，可能的原因有兩個：一是本研究不屬于大樣本研究，存在樣本選擇性偏差；二是以上因素可能和其他解釋變量高度相關。

綜上所述，性別、年齡和既往骨折史為RA患者繼發骨質疏松癥的顯著影響因素，且骨質疏松的嚴重程度與病程長短、疾病活動程度等有關，建立臨床診療將上述條件作為觀察重點，今后的研究重點在于擴大樣本量、將受制于樣本容量而未能納入考慮的獨立危險因素納入研究，以提高研究的代表性。