槲皮素對雙膦酸鹽治療老年性骨質疏松患者骨代謝指標改善效果的分析

劉軍 劉峰 閆楚奇 朱耿耀 王海俠

徐州市中心醫院，江蘇 徐州 221000

老年性骨質疏松癥是一種多種因素(如絕經、骨代謝異常等)引起的骨密度、骨質量下降性疾病，其中骨代謝異常是老年性骨質疏松癥發生的主要病因[1]。疼痛、脊柱變形、易骨折等臨床表現不僅影響到老年性骨質疏松癥患者生活質量，也會帶來沉重的社會負擔[2]。當前骨質疏松癥并無特異性的治療方法，主要以鈣劑、維生素、二膦酸鹽等來改善癥狀和提升骨密度[3-4]。但這些治療方案雖能在一定時間內改善患者臨床癥狀和骨密度，但均有其局限性，如容易打破患者骨代謝平衡而影響骨重塑過程，就是表現較為顯著的一種局限性[5]，因此，保持骨代謝指標動態平衡一直是老年性骨質疏松癥臨床治療的關鍵。槲皮素是臨床常見的祛痰藥物，但也具有調控骨吸收、骨形成的藥理功效，然而槲皮素應用于老年骨質疏松臨床防治的研究未見報道[6]。鑒于此，本研究以216例老年性骨質疏松患者為受試對象，探討槲皮素對雙膦酸鹽治療老年性骨質疏松患者骨代謝指標改善效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以216例老年性骨質疏松患者(收治時間：2017年1月至2018年1月，均接受二膦酸鹽治療)為受試對象。對象納入標準：(1)避免種族、性別對研究結果的影響，故納入對象均為70周歲以上的漢族男性；(2)納入對象簽署知情同意書，且符合骨質疏松癥診斷標準(BMD檢測T值≤-2.5)。對象排除標準：(1)選取藥物有明顯副作用者，6個月內曾應用雙膦酸鹽類藥、激素、鈣劑等藥物者；(2)診斷為繼發性骨質疏松癥者；(3)心、肝、腎病史及全身性免疫性病史者。將患者按信封隨機分組法分為槲皮補充組和常規對照組。槲皮補充組共108例，平均年齡(73.48±5.43)歲(年齡跨度73～82歲)；平均病程(4.03±0.71)年(病程跨度6個月～7年)；平均骨密度-1.19±0.23(骨密度跨度-2.3～-0.8)。常規對照組共108例，平均年齡(74.07±5.54)歲(年齡跨度73～86歲)；平均病程(4.11±0.73)年(病程跨度6個月3～6年)；平均骨密度-1.21±0.26(骨密度跨度-2.4～-1.1)。槲皮補充組和常規對照組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

常規對照組以二膦酸鹽阿侖膦酸鈉片(購自Merck Sharp & Dohme Italia SPA公司)+鈣爾奇碳酸鈣D3片(購自惠氏制藥)治療6個月，槲皮補充組在常規對照組治療方案基礎上補充槲皮素(廠商：上海研生實業有限公司，藥品批文：CS-0020-0807，藥品規格：50 mL/瓶，槲皮素含量200 μg/mL)。各項藥物具體用法為：二膦酸鹽用量：(70 mg)1片/次，1次/d；鈣爾奇碳酸鈣D3片用量：(600 mg)1片/次，2次/d；槲皮素用量：2 mL/次，2次/d。兩組均給予運動量臨床指導，保持每周2～3次室外散步。

1.3 觀察指標

1.3.1骨密度檢測：均行前臂遠端骨密度測定，測定時間為治療前和治療6個月后，采用雙能量調射線骨密度儀(購自北京澤澳醫療科技)測定。

1.3.2主觀療效指標：以疼痛程度VAS視覺評價、ODI功能障礙評價、生活質量SF-36評分為指標，評價時間為治療前和治療6個月后。

1.3.3骨代謝指標：于治療前和治療6個月后分別取晨空腹靜脈血2 mL，采用ELISA法行骨堿性磷酸酶(BALP)、Ⅰ型膠原聯蛋白羧基末端肽(CTX-1)、I型膠原氨基酸延長肽(tPINP)檢測，采用放射免疫法測定甲狀旁腺激素(PTH)、骨鈣素(BGP)檢測，檢測試劑盒均購自武漢博士德公司。

1.3.4臨床療效：以《實用骨科學》[7]和《骨質疏松癥中國白皮書》[8]為療效評價參考標準：顯效：骨質密度大幅度提升(高于0.06 g/cm2)，且臨床癥狀基本消失；有效：骨質密度提升不顯著(提升0.00～0.06 g/cm2)，但臨床癥狀基本消失；無效：骨質密度下降(降低，且臨床癥狀無改善或加重。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 槲皮補充組和常規對照組的骨密度分析

治療前的前臂遠端骨密度對比，槲皮補充組和常規對照組治療前的前臂遠端骨密度對比差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規對照組治療后的前臂遠端骨密度均提升，但槲皮補充組治療的升幅高于常規對照組(P<0.05)。見表1。

表1 槲皮補充組和常規對照組的骨密度比較

2.2 槲皮補充組和常規對照組的主觀療效分析

槲皮補充組和常規對照組治療前的主觀療效指標(VAS視覺評分、ODI評分、SF-36評分)對比差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規對照組治療后的主觀療效指標(VAS視覺評分、ODI評分)均下降，而主觀療效指標SF-36評分提升，但槲皮補充組治療后的降幅(或升幅)高于常規對照組(P<0.05)。見表2。

表2 槲皮補充組和常規對照組的主觀療效比較Table 2 Comparison of subjective efficacy between quercetin supplemented group and conventional control group

2.3 槲皮補充組和常規對照組的骨代謝指標分析

槲皮補充組和常規對照組治療前的骨代謝指標(PTH、BALP、BGP、CTX-1及tPINP)對比差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，槲皮補充組和常規對照組治療后的骨代謝指標(PTH、BGP、CTX-1、tPINP)均下降，而骨代謝指標BALP提升，但槲皮補充組治療后的降幅(或升幅)高于常規對照組(P<0.05)。見表3。

表3 槲皮補充組和常規對照組的骨代謝指標比較Table 3 Comparison of bone metabolism indexes between quercetin supplemented group and conventional control group

2.4 槲皮補充組和常規對照組的臨床療效分析

槲皮補充組和常規對照組無嚴重不良反應，僅常規對照組1例患者輕微頭暈，且自行緩解。槲皮補充組臨床總有效率(87.04%)顯著優于常規對照組(68.52%)(P<0.05)，具體療效數據見表4。

表4 槲皮補充組和常規對照組臨床療效比較(n/%)

3 討論

骨骼是具有明顯激素依賴性的機體組織，骨代謝動態失衡是誘發老年性骨質疏松癥的重要原因，如骨營養吸收和骨生成能力就是骨代謝失衡中的兩個關鍵環節[9-10]，因此，在老年性骨質疏松癥防治中，確保骨代謝的動態平衡具有重要的臨床意義。當前，臨床并無特異性的老年性骨質疏松癥防治方案，多以鈣劑、維生素、二膦酸鹽等來改善癥狀和提升骨密度，但作為激素依賴性的機體組織，上述藥物在骨質疏松癥防治中具有較多應用局限[11]。研究顯示，鈣劑、維生素、二膦酸鹽等藥物雖能在一定時間內改善老年性骨質疏松癥患者臨床癥狀，但這些藥物容易打破患者骨重塑過程的動態平衡，同時藥物應用也存在不良反應較多的弊端，因此在骨質疏松癥治療中療效欠佳[12-13]。

槲皮素是具有雌激素拮抗劑活性的雌激素類物質，其雌激素拮抗劑活性包括抗菌、抗腫瘤、抗病毒等[14]。但近年研究顯示，槲皮素也具有骨代謝穩定方面的藥理作用。馮建軍等[15]通過動物實驗觀察了槲皮素對去卵巢大鼠血清骨鈣素和股骨Ⅰ型膠原蛋白水平的影響，結果顯示槲皮素具有類雌激素樣作用，可有效降低去卵巢大鼠的血清骨鈣素水平、提高股骨Ⅰ型膠原蛋白水平，但作用效果與劑量存在明顯的相關性。顧藝婧等[16]初步探討了槲皮素在治療雌激素缺乏骨質疏松癥中的作用，其研究顯示槲皮素可通過抑制細胞衰老挽救由雌激素缺乏導致的骨丟失，這可能成為絕經后骨質疏松癥治療的新手段。另外，卞偉等[17]的動物實驗顯示，槲皮素能促進骨髓間充質干細胞的增殖和骨向分化，這可能是其促進骨折愈合、防治骨質疏松癥的細胞學機制之一，然而槲皮素應用于老年性骨質疏松臨床防治的研究未見報道。

大量學者認為老年性骨質疏松癥與骨鈣調節激素、骨吸收指標、骨形成等骨代謝指標失衡有關，但具體產生機制當前并無確切定論[18-19]。倪增耀[20]通過血清檢測骨質疏松患者骨代謝指標(PTH、BALP、BGP、CTX-1、tPINP)發現，老年性骨質疏松患者血清骨代謝指標均低于骨質正常人群，且BALP、PTH表達水平下降和BGP、CTX-1、tPINP表達水平上升與骨質疏松嚴重程度具有相關性。王其飛等[21]認為PTH作為一種重要骨鈣調節激素，是人體內促進成骨細胞分化及促進骨質形成的重要激素之一，PTH失衡是骨質疏松患者的重要表現之一，與骨質疏松癥病情嚴重程度密切相關。骨形成指標可衡量成骨細胞成熟度、物理活性，BALP下調及BGP上調與骨質疏松患者病情密切相關[22-23]。另外也有研究顯示骨吸收指標(如CTX-1、tPINP等)的上調與骨影響吸收速率相關，可促進骨質疏松癥患者病情發展[24]。關于老年性骨質疏松癥治療的研究較多，但尚未涉及到槲皮素對老年性骨質疏松癥患者骨代謝水平的影響。本研究結果證實，與常規對照組治療后比較，槲皮補充組患者治療后的BALP表達水平上調幅度更大，PTH、BGP、CTX-1、tPINP表達水平下調幅度更大(P均<0.05)。提示在常規治療方案基礎上，補充槲皮素治療老年性骨質疏松患者，可顯著改善其骨代謝指標的異常表達，促進骨吸收和骨形成。同時本研究結果還顯示，槲皮補充組患者的骨密度改善情況優于常規對照組，槲皮補充組臨床總有效率(87.04%)顯著優于常規對照組(68.52%)，提示補充槲皮素可能是二膦酸鹽治療老年性骨質疏松癥臨床療效提升的關鍵因素。

綜上所述，本研究結果證實，在常規治療方案基礎上，補充槲皮素治療老年性骨質疏松患者，可顯著改善患者骨密度指標、疼痛癥狀、功能障礙情況及骨代謝指標的異常表達，提升患者生活質量，這可能是提升降常規治療方案臨床療效的關鍵因素。雖然樣本量較小，機制研究不夠扎實等使本研究存在一定的研究局限，雖然本研究中槲皮補充組和常規對照組無嚴重不良反應，提示槲皮素補充治療并無毒副作用，但骨質疏松發病過程極其復雜，本研究中的槲皮素在治療骨質疏松起到了一定的作用，但仍需后續與研究的進一步觀察。