早期干預(yù)對食物過敏嬰兒其他過敏性疾病發(fā)生的預(yù)防作用

陳 昂， 王桂蘭， 劉翔騰 ，張泉山

(1.廣東省中山市博愛醫(yī)院科教科，廣東 中山 528403；2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院兒科，廣東 廣州 510280；3.廣東省中山市博愛醫(yī)院兒科，廣東 中山528403)

食物過敏是指由食物引發(fā)的異常免疫反應(yīng)。2009年在中國3個(gè)城市開展的0～2歲兒童流行病學(xué)調(diào)查[1]顯示：食物過敏檢出率為5.6%～7.3%。持續(xù)食物過敏的兒童在后期出現(xiàn)過敏性鼻炎和哮喘等其他過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高[2-3]，對經(jīng)激發(fā)試驗(yàn)確診的食物過敏患兒應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)，如嚴(yán)格回避誘發(fā)癥狀的食物，以阻止過敏性疾病的進(jìn)程[4]。與以往多數(shù)回顧性研究不同，本文作者對出生于廣東省中山市博愛醫(yī)院的新生兒進(jìn)行追蹤，以食物過敏嬰兒為研究對象，根據(jù)是否進(jìn)行規(guī)范干預(yù)以及規(guī)范干預(yù)同時(shí)是否添加益生菌進(jìn)行分組，隨訪6和12個(gè)月后過敏性疾病的發(fā)生情況，探討食物過敏的早期干預(yù)對嬰兒其他過敏性疾病尤其是哮喘進(jìn)程的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象2017年1—10月廣東省中山市博愛醫(yī)院產(chǎn)科出生的新生兒在獲得家長知情同意后進(jìn)行問卷調(diào)查，共5 712名新生兒納入隊(duì)列研究，電話隨訪并告知家屬有過敏表現(xiàn)的患兒回院復(fù)診同時(shí)完善相關(guān)檢查，同時(shí)進(jìn)行食物及呼吸道過敏癥狀調(diào)查和兒童哮喘發(fā)病危險(xiǎn)因素問卷調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2011年“嬰幼兒食物過敏診治建議”[5]，通過詳細(xì)詢問病史、臨床表現(xiàn)、變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、血清特異性IgE檢測、食物回避試驗(yàn)和食物激發(fā)試驗(yàn)等手段診斷，以食物激發(fā)試驗(yàn)為確診依據(jù)；排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整和依從性差的患兒。本研究通過廣東省中山市博愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 研究對象分組至2018年10月，共確診食物過敏患兒313例，剔除隨訪期間失訪的39例后，共有效納入274例。根據(jù)是否進(jìn)行規(guī)范干預(yù)以及規(guī)范干預(yù)(根據(jù)患兒家長的個(gè)人意愿以及實(shí)際干預(yù)情況)同時(shí)是否添加益生菌分為3組，同時(shí)選取同期正常體檢無食物過敏嬰兒187名作為對照組。①規(guī)范干預(yù)組(n=134)：隨訪期間在醫(yī)生指導(dǎo)下對患兒進(jìn)行綜合性管理，采取回避過敏原、深度水解配方奶飲食替代或純氨基酸配方奶粉飲食替代等措施，做好營養(yǎng)評估及干預(yù)(兒童食物過敏的營養(yǎng)管理)；②規(guī)范干預(yù)同時(shí)添加益生菌組(n=69):在規(guī)范干預(yù)的同時(shí)添加益生菌，添加雙歧桿菌三聯(lián)活性菌，每次1 g，每日2次，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月；③不規(guī) 范或無干預(yù)組(n=71)：患兒未進(jìn)行規(guī)律的干預(yù)治療、完全未干預(yù)或繼續(xù)母乳喂養(yǎng)(母親不回避過敏原)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：對照組研究對象中后期研究中出現(xiàn)食物過敏現(xiàn)象或未能完成隨訪資料收集則退出本研究。

1.3 隨 訪納入研究6和12個(gè)月后分別對各組研究對象進(jìn)行隨訪，通過電話通知研究對象家屬到醫(yī)院復(fù)診。調(diào)查研究對象過敏癥狀，觀察過敏性疾病的發(fā)生情況。參照“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”和“兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療的專家共識(shí)”評價(jià)嬰兒的過敏性濕疹、過敏性鼻炎和近半年反復(fù)喘息或咳嗽的癥狀，結(jié)合哮喘預(yù)測指數(shù)對兒童哮喘進(jìn)行早期診斷[6-7]，登記相關(guān)資料。在隨訪12個(gè)月后，對本組患兒抽取外周血檢測嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil, EOS)百分率和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)水平。問卷調(diào)查旨在了解研究對象一般情況和家庭環(huán)境等。對家中是否有寵物、家中是否裝修過、家中是否有花草、家中是否有人吸煙和一級(jí)親屬有無過敏史進(jìn)行調(diào)查。質(zhì)量控制:由小兒呼吸科專科醫(yī)生進(jìn)行資料收集；雙人復(fù)核，確保資料準(zhǔn)確。

2 結(jié) 果

2.1 各組研究對象一般情況各組研究對象年齡、性別和家庭環(huán)境(家中是否有寵物、家中是否裝修過、家中是否有花草、家中是否有人吸煙)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1和表2。

表1 各組研究對象年齡和性別分布

2.2 隨訪6和12個(gè)月后各組研究對象過敏性疾病發(fā)生情況隨訪6和12個(gè)月后，不規(guī)范或無干預(yù)組患兒濕疹、近半年喘息或持續(xù)咳嗽和哮喘發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)，而規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時(shí)添加益生菌組患兒與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7)。隨訪6個(gè)月后，各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7);隨訪12個(gè)月后各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，經(jīng)兩兩比較，不規(guī)范或無干預(yù)組患兒過敏性鼻炎發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.016 7)，而規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時(shí)添加益生菌組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.016 7)。見表3～6。

2.3 隨訪12個(gè)月后各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平隨訪12個(gè)月后，各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組比較，其余各組患兒外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯升高(P<0.05)；與不規(guī)范或無干預(yù)組比較，規(guī)范干預(yù)組和規(guī)范干預(yù)同時(shí)添加益生菌組患兒外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯降低(P<0.05)。見表7。

3 討 論

食物過敏是嬰兒最為常見的變應(yīng)性疾病，調(diào)查結(jié)果[8-9]顯示:嬰幼兒食物過敏的檢出率為7.0%～9.2%，而1歲以內(nèi)嬰兒牛奶過敏發(fā)生率為2.0%～7.5%。本研究隨訪結(jié)果顯示：本組嬰兒食物過敏發(fā)生率為4.79%(274/5 712)。研究[2,10-11]提示：嬰幼兒期食物過敏可能會(huì)增加以后其他過敏性疾病(變應(yīng)性疾病)的發(fā)生率。對1 218名新生兒的前瞻性隊(duì)列研究[12]表明：雞蛋過敏能明顯增加研究對象嬰幼兒時(shí)期吸入性過敏的發(fā)生。

表2 各組研究對象家庭環(huán)境

表3 隨訪過程中各組研究對象濕疹發(fā)生率

表4 隨訪過程中各組研究對象喘息或持續(xù)咳嗽發(fā)生率

本研究主要探討了食物過敏引起其他過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括濕疹、近半年喘息或持續(xù)咳嗽、過敏性鼻炎和哮喘。Meta分析[13]結(jié)果顯示：特應(yīng)性體質(zhì)、變應(yīng)性鼻炎、濕疹史、食物過敏史和藥物過敏史等過敏性疾病本身就是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素，69.01%的哮喘患兒伴發(fā)皮膚過敏、食物過敏或過敏性鼻炎[14]。

本研究結(jié)果提示：未進(jìn)行干預(yù)或不規(guī)范干預(yù)的食物過敏嬰兒較無食物過敏嬰兒在未來1年內(nèi)發(fā)生過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。食物過敏在皮膚表現(xiàn)為變應(yīng)性皮炎或濕疹，并且年齡越小相關(guān)性越強(qiáng)，可出現(xiàn)劇烈瘙癢或局部紅斑[15]。

表5 隨訪過程中各組研究對象過敏性鼻炎發(fā)生率

表6 隨訪過程中各組研究對象哮喘發(fā)生率

表7 隨訪過程中各組研究對象外周血EOS百分率和TGF-β1水平

食物過敏與過敏性鼻炎關(guān)系的報(bào)道較少，楊利桃等[16]研究發(fā)現(xiàn)：過敏性鼻炎兒童食入性過敏原以牛奶、蝦、蟹和雞蛋白為主；同時(shí)，兒童過敏性鼻炎會(huì)增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17]。食物過敏能夠增加哮喘的發(fā)病率，并且過敏食物的種類越多，哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高[3]。

有研究者提出“一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)疾病”的概念，即支氣管哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏等過敏性疾病具有相同或相似的發(fā)病機(jī)制，在不同靶器官可表現(xiàn)出不同的癥狀[18]。當(dāng)患兒進(jìn)食致敏食物時(shí)，咀嚼的食物小顆粒通過胃食管反流進(jìn)入呼吸道，刺激氣道肥大細(xì)胞，引起氣道高反應(yīng)發(fā)生[19]；當(dāng)食物過敏患兒進(jìn)食致敏食物后，食物抗原被胃腸道吸收，引發(fā)胃腸道淋巴結(jié)炎癥反應(yīng)，引起腹瀉等腸道癥狀，隨之食物抗原可經(jīng)血液循環(huán)或淋巴循環(huán)抵達(dá)身體各處，如到達(dá)肺部則可能導(dǎo)致哮喘[20]。

本研究結(jié)果顯示：未規(guī)范干預(yù)或無干預(yù)組食物過敏嬰兒1年后外周血EOS百分率和TGF-β1水平明顯高于對照組，而EOS和TGF-β1可能與食物過敏引發(fā)過敏性疾病過程有關(guān)。外周血EOS檢測可輔助診斷過敏性疾病以及監(jiān)測其治療后的臨床療效；過敏患兒外周血EOS常達(dá)較高水平，且與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[21-22]。TGF-β1被認(rèn)為是最強(qiáng)的致纖維化因子，能夠誘導(dǎo)氣道炎癥、破壞上皮細(xì)胞層、使杯狀細(xì)胞增生、平滑肌細(xì)胞增殖以及促進(jìn)血管重構(gòu)，從而調(diào)控氣道重塑的過程，其表達(dá)水平與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)[23-25]。

特應(yīng)性進(jìn)程是指兒童早期出現(xiàn)的某種特應(yīng)性疾病往往預(yù)示著未來其他特應(yīng)性疾病的發(fā)生。本研究結(jié)果提示：對于食物過敏嬰兒進(jìn)行早期規(guī)范干預(yù)，可能會(huì)有助于阻斷其特應(yīng)性進(jìn)程，包括飲食回避、飲食替代治療和益生菌補(bǔ)充等綜合療法。目前食物過敏尚缺乏根治辦法，公認(rèn)的辦法仍然是飲食回避[26]。2009年MAAS等[27]對有過敏史兒童進(jìn)行回避過敏原(回避吸入性過敏原及食物過敏原)后發(fā)現(xiàn)：該方法能有效推遲哮喘發(fā)生。飲食替代治療包括：母乳喂養(yǎng)者繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，同時(shí)母親回避致敏食物；牛奶蛋白過敏患兒的人工喂養(yǎng)，則用深度水解配方奶粉或氨基酸配方奶粉替代普通配方奶粉；如為其他食物過敏，則回避相關(guān)食物。益生菌補(bǔ)充用于防治過敏性疾病尚在研究探討中，研究[21]顯示：益生菌可用于預(yù)防濕疹，兒童早期腸道豐富的黏膜相關(guān)淋巴組織與大量腸道微生物相互作用有助于兒童免疫耐受達(dá)到適宜狀態(tài)，腸道益生菌群可促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1傾向免疫應(yīng)答，也可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育及分泌抑制性細(xì)胞因子。因此對于食物過敏的患兒推薦采用益生菌輔助治療[28-29]。

在治療兒童食物過敏的同時(shí)，應(yīng)重視是否存在與其他相關(guān)過敏性疾病。本文作者通過前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)：嬰兒食物過敏早期干預(yù)對其近期的過敏性疾病發(fā)生具有預(yù)防作用，可以考慮采取飲食回避、飲食替代治療和益生菌補(bǔ)充等綜合療法對嬰兒食物過敏進(jìn)行早期干預(yù)從而阻斷其特應(yīng)性進(jìn)程。