長鏈非編碼RNA與胰腺相關疾病的研究進展

丁鶯 何洋 楊毅

[摘要] 長鏈非編碼RNA是一種長度大于200個核苷酸的非編碼RNA，可在表觀遺傳、轉錄以及轉錄后三個水平調控基因的表達，具有多種生物學功能。胰腺作為人體中最主要、最復雜的器官之一，其生理作用和病理變化均與機體健康息息相關。本文通過搜集大量國內外相關文獻，描述并歸納了長鏈非編碼RNA在胰腺疾病，如胰腺炎、胰腺癌、糖尿病中所發揮的作用。本綜述旨在提高臨床醫生對胰腺相關疾病的認知及為其提供新的診療方向，并為以后LncRNAs在胰腺疾病中的功能研究奠定基礎。

[關鍵詞] 長鏈非編碼RNA;胰腺;胰腺炎;胰腺癌;糖尿病

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）16-0187-06

Progress of the research on long-chain non-coding RNA and pancreas related diseases

DING Ying1? ?HE Yang2? ?YANG Yi3

1.Department of Critical Care Medicine，Xiasha Division，Sir Run Run Shaw Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou Xiasha Hospital， Hangzhou 310018，China;2.Department of Emergency Medicine，Sir Run Run Shaw Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310016，China;3.Department of Pharmacy，Xiasha Division，Sir Run Run Shaw Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou Xiasha Hospital，Hangzhou 310018， China

[Abstract] Long-chain non-coding RNA is a non-coding RNA with a length of more than 200 nucleotides. It can regulate gene expression at epigenetic， transcriptional and post-transcriptional levels，and it has a variety of biological functions. Pancreas is one of the most important and complicated organs in human body. Its physiological function and pathological changes are closely related to body health. This paper described and summarized the role of long-chain non-coding RNA in pancreatic diseases such as pancreatitis，pancreatic cancer and diabetes by collecting a large number of relevant domestic and foreign literatures. The purpose of this review is to improve clinicians' understanding of pancreas related diseases and provide a new diagnosis and treatment direction for them，and lay a foundation for future research on the function of LncRNAs in pancreatic diseases.

[Key words] Long-chain non-coding RNA （LncRNAs）; Pancreas; Pancreatitis; Pancreatic cancer; Diabetes

在過去很長的一段時間內，RNA只被認為是一座將遺傳信息從DNA轉移到蛋白質的橋梁，然而，人類基因組測序結果顯示，雖然有70%的基因組會轉錄為RNA，但人類僅有約占全基因組2%的基因（20 000個）編碼蛋白質[1]。這個結果促使人們注意到了數量龐大的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）的存在，但由于其不編碼蛋白質，ncRNA曾一度被認為是一種“轉錄噪音”。近幾十年來，隨著各種高通量和深度測序技術的發展，ncRNA在調控基因和發育方面的生物功能越來越多的被人類發現[2，3]。長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，LncRNA）是一種長度大于200個氨基酸的非編碼RNA，可參與多種生物過程。越來越多的研究也表明，在胰腺炎、胰腺癌、糖尿病等胰腺相關疾病中，LncRNA的表達出現變化，提示LncRNA可能在其中發揮重要作用[4]。

為了更清楚了解LncRNA與胰腺及胰腺相關疾病之間的關系，為以后LncRNA在胰腺中的功能研究奠定基礎，在本文中就LncRNA與胰腺相關疾病的研究進展進行討論。

1 LncRNA與胰腺的發育

胰腺是人體重要的消化器官及內分泌器官，通過其外分泌腺和內分泌腺兩個部分實現功能。隨著人們對LncRNA的研究越來越深入，研究人員逐漸發現，LncRNA會參與調控胰腺的發育及胰島細胞的分化過程。研究者們發現，LncRNA H19可參與糖尿病的子代遺傳，并影響糖尿病妊娠母親胎兒的胰島結構和功能，這表明LncRNA參與調控胰島發育和功能的第一個跡象[5]。近幾年， Ildem Akerman等[4]做了胰島轉錄圖譜檢測，發現在胰島中有將近2400個轉錄本為LncRNA，并有55% 的LncRNA具有高度的胰島特異性，這些LncRNA可在小鼠胎兒期間動態的調節胰島發育。

LncRNA除了能推動胰腺的發育過程，還可以影響β細胞的分化與成熟。Dlk1（delta-like 1 homologue）是在胰島β細胞中高度表達的一種人類印跡基因[6]，LncRNA MEG3在其下游轉錄，研究表明，LncRNA MEG3可通過募集多梳抑制復合物來沉默Dlk1，影響β細胞的識別和功能性成熟[6，7]。胰-十二指腸同源盒1（pancreas-duodenal box 1，Pdx1）是胰島內分泌細胞轉錄激活過程中的一種關鍵性調控分子[8]，在NK6相關轉錄因子1（NK6 transcription factor related 1，NKX6-1）的協同作用下可誘導多能干細胞定向分化為胰島β細胞[8，9]。有研究表明，多外顯子LncRNA XLOC_018755存在于NKX6-1基因的5' N端，其在胰島β細胞中的表達比非β細胞組織高約1600倍;同時，Pdx1的基因座的反義位置上還結合有一種LncRNA XLOC_019089，這種LncRNA只在胰島β細胞組織中表達，具有高度特異性。有研究表明，在小鼠中敲除LncRNA βlinc1會引起葡萄糖耐受不良、胰島素分泌受損，同時減少胰島β細胞和δ細胞的數量[10]，導致大量參與內分泌祖細胞分化和胰島β細胞成熟、功能調控的基因失調。以上結果均提示LncRNA在胰腺發育與胰島細胞的分化、成熟等方面可發揮重要作用。

2 LncRNA與胰腺炎

2.1急性胰腺炎概述

急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是消化系統中最常見的疾病之一，常見的病因包括膽結石和酒精。其發病機制主要是由于蛋白水解酶在胰腺內的過早激活[11，12]及炎癥細胞的侵襲[13]（圖1）。病理狀態下，PKC信號激活且Ca2+離子持續增加，導致NF-κB信號通路的進一步活化，同時組織蛋白酶B能夠將胰蛋白酶原提前活化[14，15]，導致早期的胰腺腺泡細胞死亡。胰腺腺泡細胞死亡后，大量巨噬細胞浸潤到腺泡與酶原共定位的細胞器中并吞噬死亡的腺泡細胞，同時，大量壞死的胰腺腺泡細胞會將巨噬細胞極化為促炎性的M1型巨噬細胞并釋放出趨化因子和細胞因子，驅動胰腺出現系統性炎癥反應[16，17]。大多數急性胰腺炎患者的炎癥反應可隨時間慢慢消退，但在約20%的患者中，炎癥反應會持續發展，導致全身多種并發癥和器官功能障礙，最終造成10%～30%的死亡率[18]。

2.2 LncRNA與胰腺炎

有關于LncRNA在急慢性胰腺炎發展過程中的調控方式的研究較少，直到近幾年，人們才慢慢開始關注LncRNA在胰腺炎中的作用。Zhao D等[19]的研究發現，在雨蛙素誘導的急性胰腺炎模型中，LncRNA Fendrr可通過與高表達膜聯蛋白A2（Annexin A2，ANXA2）相互作用來促進大鼠胰腺腺泡細胞的凋亡。Baojun LI等[20]的研究發現，LncRNA H19在胰腺炎患者的血清中高表達，且LncRNA H19的表達水平在重癥急性胰腺炎患者與輕癥急性胰腺炎患者的血清中有顯著的統計學差異，未來有望作為臨床上診斷急性胰腺炎的潛在生物標志物。Wang L等[21]的研究表明，LncRNA B3GALT5-AS1的過表達可以通過調節miR-203/NFIL3軸及抑制NF-κB激活來減輕大鼠胰腺腺泡細胞AR42J中雨蛙素造模誘導的細胞損傷。雖然這些實驗的研究工作還沒有進行的很全面，對于LncRNA調控急性胰腺炎發病進程的機制也未深入闡明，但以上實驗結果均顯示出LncRNA有望作為急性胰腺炎的診斷標志物或治療靶標。

3 LncRNA與胰腺癌

3.1 胰腺癌概述

胰腺癌（Pancreatic cancer，PC）是世界范圍內最為致命的惡性腫瘤之一，在全球總體癌癥死亡率持續下降的情況下，胰腺癌的死亡率仍居高不下，且發病率逐年升高。據最新癌癥統計數據結果顯示，胰腺癌是男性和女性的第三大癌癥死亡原因[22，23]，每年我國因胰腺癌死亡的人數占全球胰腺癌死亡人數的19.27%[24]。胰腺癌是一種全身性疾病，5年生存率只有5%，即使是接受手術切除的患者，5年生存率也僅有20%[25]，并且，發達國家與發展中國家的存活率差異很小[26]。

胰腺癌早期通常沒有癥狀，且在不使用侵入性手術探查的情況下，目前的非侵入性篩查方法不能實現有效的早期診斷;即使診斷出胰腺癌，由于絕大多數患者在初診時就已經發展為局部晚期和轉移性胰腺癌，出現血管和神經的浸潤，大部分胰腺癌均不可進行手術切除[24]。據統計，只有約10%的胰腺癌患者能在早期被診斷出來，并成功進行手術切除[22]。

3.2 LncRNA與胰腺癌的早期診斷及預后

根據LncRNA在癌癥生物學中所發揮的功能，近年來，越來越多的研究者們認為，LncRNA可以作為潛在的生物標志物用于癌癥的早期臨床診斷、治療和預后預測。Wang Y等[27]通過高通量微陣列的方式篩選了胰腺癌患者7500個LncRNA中的胰腺癌潛在生物標志物，發現在胰腺癌患者的腫瘤組織中，LncRNA HOTTIP-005和LncRNA RP11-567G11.1的表達水平顯著增加，且兩者均具有相對較高的靈敏度和特異性，在胰腺癌的早期階段即可顯示出明顯變化，將LncRNA HOTTIP-005和LncRNA RP11-567G11.1作為胰腺癌篩查的血清生物標志物并與CA 19-9的水平相結合，也許可以顯著提高胰腺癌的診斷效率。Muller S等[28]通過新一代測序，發現有43個LncRNA在6例胰腺癌患者和5個對照組織中顯示出差異表達。同樣的，Ye S等[29]使用生物信息學的方法，以高通量測序的數據為基礎，發現有21個LncRNA在胰腺癌患者和正常組織中有差異表達。以上結果均表明，LncRNA參與了胰腺癌的發生和發展，并在其中發揮重要作用，具有潛在的診斷價值。

侵襲和遷移是惡性腫瘤重要的生物學特征，在胰腺癌中，神經侵襲是一種攻擊行為，會影響胰腺癌手術的切除效果及預后[30]。已有研究者發現，與非腫瘤組織相比，LncRNA HOTAIR在胰腺腫瘤中高表達，且可影響腫瘤細胞的侵襲能力、調節細胞活力和細胞周期進程，可作為胰腺癌患者的預后因子[31]。同時，Peng W等[32]通過檢測304例胰腺癌患者腫瘤組織及正常組織中LncRNA HULC的表達后發現，高表達的LncRNA HULC與晚期淋巴結轉移、血管侵犯和腫瘤大小有著顯著相關性。接著他們又評估了LncRNA HULC的表達與胰腺癌患者預后之間的關系，Kaplan-Meier分析顯示，LncRNA HULC的表達水平高的患者生存時間明顯短于LncRNA HULC低表達的患者，多變量分析也進一步揭示LncRNA HULC表達是胰腺癌患者存活率差的重要獨立預測因子。Ye S等[29]選擇肌動蛋白絲相關蛋白1反義RNA（AFAP1-AS1）作為預后標志物測量了胰腺癌患者的LncRNA表達譜，發現其與淋巴結轉移、神經周圍浸潤和生存率低有關。并且，當LncRNA AFAP1-AS1作為胰腺癌的預后標志物時，受試者ROC曲線下面積可達到0.8669。

4 LncRNA與胰腺神經內分泌瘤

胰腺神經內分泌瘤（Pancreatic neuroendocrine tumor，PENT）是一種較為罕見的胰腺腫瘤，在所有原發性胰腺惡性腫瘤中占比不足5%，每年的發病率不足十萬分之一。胰腺神經內分泌瘤可分為兩類：一種為與激素分泌相關且表現出臨床癥狀的功能性胰腺神經內分泌瘤，包括胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長抑素瘤等;另一種為無功能性胰腺神經內分泌瘤，雖然激素過量產生但并未出現功能性病變。胰高血糖素瘤多表現為體重降低、糖尿病并伴隨有特異性皮炎和口炎等黏膜異常，診斷方法為檢測胰高血糖素水平;胰島素瘤的臨床表現為神經低血糖癥和出汗、心悸等癥狀，診斷的金標準為3 d饑餓試驗;生長抑素瘤通常表現為糖尿病、脂肪瀉以及一些膽囊疾病，沙洋瘤小體是其典型的病理表現，臨床上可通過檢測血漿中的生長抑素類似物來診斷。一旦確診，手術切除是胰腺神經內分泌瘤的唯一治療手段，而對于一些不可切除的晚期胰腺神經內分泌瘤，則針對激素受體采用藥物靶向治療。

神經內分泌瘤的最常見位置是在腸道、胰腺和肺，關于非編碼RNA和神經內分泌惡性腫瘤的相關研究較少。來自Roldo等的一項研究數據顯示，miRNA在胰腺腫瘤中的表達模式與在正常胰腺組織中不同，以此能將胰腺腫瘤與正常胰腺組織區分開，表明一些miRNA可能參與胰腺腫瘤的發生。如，miR-103和miR-107的高表達以及miR-155的低表達能夠在胰腺腫瘤中檢測出來。miR-204主要在胰島素瘤中表達，并與胰島素的免疫組織化學水平相關，而miR-21的過表達與高Ki67增殖指數和肝轉移的存在密切相關。

由于胰腺神經內分泌瘤的發病率較低，LncRNA在胰腺神經內分泌瘤中的研究較少。Iyer S等[33]發現LncRNA MEG3在胰腺神經內分泌瘤中顯著下調，在小鼠胰島素瘤細胞中敲低LncRNA MEG3會使致癌肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）受體c-MET異常升高，過表達LncRNA MEG3則會使c-MET下調，損害細胞侵襲和遷移能力。c-MET可促進傷口修復、組織再生和癌癥轉移，其上調常與腫瘤的不良預后有關[34]。以上結果表明LncRNA MEG3在胰腺神經內分泌瘤中具有抗腫瘤活性。

5 LncRNA與糖尿病

5.1 LncRNA與1型糖尿病

1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種慢性自身免疫性疾病，僅占糖尿病患者的5%～10%[35]。在T1DM中，胰島β細胞自身免疫破壞，引起胰島素缺乏，最終導致高糖血癥。T1DM患者終身都需要依賴外來胰島素以維持血糖平穩。近年來，T1DM一直被認為由環境風險因素和遺傳易感性導致，T1DM與6號染色體上主要組織相容性復合體（Major histocompatibility complex，MHC）中的人類白細胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）關聯緊密，并且HLA單倍型會嚴重影響自身免疫的遺傳易感性，所以HLA是T1DM風險的主要遺傳決定因素[36]。

已經有多項研究表明LncRNA在T1DM中可發揮潛在作用。LncRNA TUG1是哺乳動物中高度保守的LncRNA，在小鼠胰腺組織中高表達。在小鼠β細胞中，高血糖可導致LncRNA TUG1的下調，促進細胞凋亡并減少胰島素的合成和分泌[37]。這些發現表明LncRNA TUG1的下調會損害β細胞的功能，提示LncRNA TUG1可能與糖尿病發病機制有關。LncRNA MEG3是位于人類14號染色體上的LncRNA，與視網膜發育、神經發生密切相關[38]，在人β細胞中也高表達[39]。小鼠胰島β細胞株Min6細胞中敲低LncRNA MEG3可影響β細胞凋亡并減少胰島素合成，小鼠的體內實驗中也顯示出同樣的趨勢[40]。同時，You LH等[41]的研究發現，DLK1-MEG3基因區域可改變對T1DM的易感性。

T1DM是一類由β細胞自身破壞的自身免疫性疾病，近年來，越來越多的證據表明LncRNA的表達失調與一系列自身免疫性疾病密切相關。Hrdlickova B等[42]對9種類型的自身免疫性相關疾病的基因芯片進行檢測，發現自身免疫性疾病相關基因座中的LncRNA在免疫細胞亞群中富集。LI Z等[43]的研究發現，許多LncRNA能夠調節巨噬細胞的活化，其中，LncRNA Linc1992是維持許多先天免疫相關基因表達所必需的，其可以與不均一核糖蛋白L（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，hnRNPL）結合，通過兩者的相互作用調節TNF-α的表達。同時，LncRNA也被證明在Toll樣受體（toll-likereceptor，TLR）信號通路中發揮著關鍵作用[44]。如LncRNA Cox2A在用TLR配體刺激巨噬細胞和樹突細胞時可被高度誘導，并且hnRNP-A/B和A2/B1可以與LncRNA Cox2A結合，控制干擾素刺激基因（Interferon stimulated genes，ISGs）和促炎細胞因子的基礎表達水平。由以上研究結果可以看出，LncRNA在自身免疫疾病中發揮著重要的作用，在以后的研究工作中，或許可以從這個角度出發，更為全面深入的研究LncRNA在T1DM發病過程中的作用。

[5] Motterle A，Sanchez-Parra C，Regazzi R. Role of long non-coding RNAs in the determination of beta-cell identity[J]. Diabetes，Obesity and Metabolism，2016，18：41-50.

[6] Falix FA，Dani？l C Aronson，Lamers WH，et al. Possible roles of DLK1 in the Notch pathway during development and disease[J]. Biochimica et Biophysica Acta，2012，1822（6）：988-995.

[7] Kameswaran V，Bramswig N，Mckenna L，et al. Epigenetic regulation of the DLK1-MEG3 microRNA cluster in human type 2 diabetic islets[J]. Cell Metabolism，2014， 19（1）：135-145.

[8] Johnson JD，Ahmed NT，Luciani DS，et al. Increased islet apoptosis in Pdx1+/- mice[J]. Journal of Clinical Investigation，2003，111（8）：1147-1160.

[9] Walczak MP，Drozd AM，Stoczynska-Fidelus E，et al. Directed differentiation of human iPSC into insulin producing cells is improved by induced expression of PDX1 and NKX6.1 factors in IPC progenitors[J]. Journal of Translational Medicine，2016，14（1）：341.

[10] Arnes L，Akerman I，Balderes DA，et al. βlinc1 encodes a long noncoding RNA that regulates islet β-cell formation and function[J]. Genes & Development，2016，30（5）：502-507.

[11] Whitcomb DC，Gorry MC，Preston RA，et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene[J]. Nat Genet，1996，14（2）：141-145.

[12] Hofbauer B，Saluja AK，Lerch MM，et al. Intra-acinar cell activation of trypsinogen during caerulein-induced pancreatitis in rats[J]. The American Journal of Physiology，1998，275：G352-G362.

[13] Sabrina Gea-Sorlí，Closa D. Role of macrophages in the progression of acute pancreatitis[J]. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics，2010，1（5）：107-111.

[14] Halangk W，Lerch MM，Brandt-Nedelev B，et al. Role of cathepsin B in intracellular trypsinogen activation and the onset of acute pancreatitis[J]. Journal of Clinical Investigation，2000，106（6）：773-781.

[15] Lerch M，Gorelick F. Early trypsinogen activation in acute pancreatitis[J]. Medical Clinics of North America，2000， 84（3）：549-563.

[16] Lawrence T，Willoughby DA， Gilroy DW. Anti-inflammatory lipid mediators and insights into the resolution of inflammation[J]. Nature Reviews Immunology，2002，2（10）：787-795.

[17] Cocco RE，Ucker DS. Distinct modes of macrophage recognition for apoptotic and necrotic cells are not specified exclusively by phosphatidylserine exposure[J]. Molecular Biology of the Cell，2001，12（4）：919-930.

[18] Madhav Bhatia，Mark Brady，Sheila Shokuhi，et al. Inflammatory mediators in acute pancreatitis[J]. The Journal of Pathology，2000，190（2）：117-125.

[19] Zhao D，Ge H，Ma B，et al. The interaction between ANXA2 and lncRNA Fendrr promotes cell apoptosis in caerulein-induced acute pancreatitis[J]. Journal of Cellular Biochemistry，2019，120（5）：8160-8168.

[20] Baojun LI，Lai H，Yuanxin S，et al. Expression of long non-coding RNA H19 in serum in patients with acute pancreatitis and its clinical significance[J]. Journal of Clinical Hepatology，2017，3（3）：492-496.

[21] Wang L，Zhao X，Wang Y. The pivotal role and mechanism of long non-coding RNA B3GALT5-AS1 in the diagnosis of acute pancreatitis[J]. Artificial Cells，Nano-medicine and Biotechnology，2019，47：2307-2315.

[22] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2018[J]. CA：A cancer journal for clinicians，2018，68（1）：7-30.

[23] Zhu H，Li T，Du Y，et al. Pancreatic cancer：Challenges and opportunities[J]. BMC Medicine，2018，16（1）：214.

[24] Lin QJ，Yang F，Jin C，et al. Current status and progress of pancreatic cancer in China[J]. World Journal of Gastroenterology，2015，（21）：7988-8003.

[25] Conroy T，Bachet JB，Ayav A，et al. Current standards and new innovative approaches for treatment of pancreatic cancer[J]. European Journal of Cancer，2016，57：10-22.

[26] Sant M，Aareleid T，Berrino F，et al. EUROCARE-3： Survival of cancer patients diagnosed 1990-94--results and commentary[J]. Annals of Oncology，2003，14（Supple 5）：v61-118.

[27] Wang Y，Li Z，Zheng S，et al. Expression profile of long non-coding RNAs in pancreatic cancer and their clinical significance as biomarkers[J]. Oncotarget，2015，6（34）：35684-35698.

[28] Muller S，Raulefs S，Bruns P，et al. Erratum to： Next-generation sequencing reveals novel differentially regulated mRNAs，lncRNAs，miRNAs，sdRNAs and a piRNA in pancreatic cancer[J]. Molecular Cancer，2015，14：94.

[29] Ye S，Yang L，Zhao X，et al. Bioinformatics method to predict two regulation mechanism：TF-miRNA-mRNA and lncRNA-miRNA-mRNA in pancreatic cancer[J]. Cell Biochemistry and Biophysics，2014，70（3）：1849-1858.

[30] Bapat AA，Hostetter G，Von Hoff DD，et al. Perineural invasion and associated pain in pancreatic cancer[J]. Nature Reviews Cancer，2011，11（10）：695-707.

[31] Kim K，Jutooru I，Chadalapaka G，et al. HOTAIR is a negative prognostic factor and exhibits pro-oncogenic activity in pancreatic cancer[J]. Oncogene，2013，32：1616-1625.

[32] Peng W，Gao W，Feng J. Long noncoding RNA HULC is a novel biomarker of poor prognosis in patients with pancreatic cancer[J]. Medical Oncology，2014，31（12）：346.

[33] Iyer S，Modali SD，Agarwal SK. The long non-coding RNA MEG3 is an epigenetic determinant of oncogenic signaling in functional pancreatic neuroendocrine tumor cells[J]. Molecular and Cellular Biology，2017，37（22）：e00278-17.

[34] Trusolino L，Bertotti A，Comoglio PM. MET signalling：Principles and functions in development，organ regeneration and cancer[J]. Nature Reviews. Molecular Cell Biology，2010，11（12）：834-848.

[35] Home C. Self-reported visual impairment among persons with diagnosed diabetes-United States，1997-2010[J]. Morbidity & Mortality Weekly Report，2011，60（45）：1549-1553.

[36] American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care，2010，33（Suppl 1）：S62-S69.

[37] Liu X，Hong C，Wu S，et al. Downregulation of lncRNA TUG1 contributes to the development of sepsis-associated acute kidney injury via regulating miR-142-3p/sirtuin 1 axis and modulating NF-κB pathway[J]. Journal of Cellular Biochemistry，2019，120（7）：11331-11341.

[38] Miyoshi N，Wagatsuma H，Wakana S，et al. Identification of an imprinted gene，Meg3/Gtl2 and its human homologue MEG3，first mapped on mouse distal chromosome 12 and human chromosome 14q[J]. Genes to Cells，2000， 5（3）：211-220.

[39] Blackshaw S，Harpavat S，Trimarchi J，et al. Genomic analysis of mouse retinal development[J]. Plos Biology，2004，2（9）：E247.

[40] Dorrell C，Schug J，Lin CF，et al. Transcriptomes of the major human pancreatic cell types[J]. Diabetologia，2011， 54（11）：2832-2844.

[41] You LH，Wang N，Yin DD，et al. Downregulation of long noncoding RNA Meg3 affects insulin synthesis and secretion in mouse pancreatic beta cells[J]. Journal of Cellular Physiology，2016，231（4）：852-862.

[42] Hrdlickova B，Kumar V，Kanduri K，et al. Expression profiles of long non-coding RNAs located in autoimmune disease-associated regions reveal immune cell-type specificity[J]. Genome Medicine，2014，6（10）：88.

[43] Li Z，Chao TC，Chang KY，et al. The long noncoding RNA THRIL regulates TNFαexpression through its interaction with hnRNPL[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2014，111（3）：1002-1007.

[44] Wallace C，Smyth DJ，Maisuria-Armer M，et al. The imprinted DLK1-MEG3 gene region on chromosome 14q32.2 alters susceptibility to type 1 diabetes[J]. Nature Genetics，2009，42（1）：68-71.

[45] Carpenter S，Aiello D，Atianand MK， et al. A long noncoding RNA mediates both activation and repression of immune response genes[J]. Science，2013，341（6147）：789-792.

[46] Bell GI，Polonsky KS. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function[J]. Nature，2001，414（6865）：788-791.

[47] Aguiree F， Brown A， Cho NH， et al. IDF Diabetes Atlas： Sixth edition[M]. International Diabetes Federation，2013：1-155.

[48] Motterle A，Gattesco S，Peyot ML，et al. Identification of islet-enriched long non-coding RNAs contributing to β-cell failure in type 2 diabetes[J]. Molecular Metabolism，2017，6（11）：1407-1418.

[49] Donath MY，Schumann DM， Faulenbach M，et al. Islet inflammation in type 2 diabetes：From metabolic stress to therapy [J]. Diabetes Care，2008，31（Suppl 2）：S161-S164.

[50] Donath MY，Boni-Schnetzler M，Ellingsgaard H，et al. Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes[J]. Physiology，2009，24（6）：325-331.

[51] Elmarakby AA，Sullivan JC. Relationship between oxidative stress and inflammatory cytokines in diabetic nephropathy[J]. Cardiovascular Therapeutics，2012，30（1）：49-59.

[52] Sun Y，Peng R，Peng H，et al. miR-451 suppresses the NF-kappaB-mediated proinflammatory molecules expression through inhibiting LMP7 in diabetic nephropathy[J]. Molecular and Cellular Endocrinology，2016，433：75-86.

[53] Carter G，Miladinovic B，Patel AA，et al. Circulating long noncoding RNA GAS5 levels are correlated to prevalence of type 2 diabetes mellitus[J]. BBA Clinical，2015，4：102-107.

[54] Yi H，Peng R，Zhang LY，et al. LincRNA-Gm4419 knockdown ameliorates NF-κB/NLRP3 inflammasome-mediated inflammation in diabetic nephropathy[J]. Cell Death and Disease， 2017，8（2）：e2583.

[55] Matsuda M，Defronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing：Comparison with the euglycemic insulin clamp[J]. Diabetes Care，1999， 22（9）：1462-1470.

[56] Amaral PP，Clark MB，Gascoigne DK，et al. lncRNAdb：A reference database for long noncoding RNAs[J]. Nucleic Acids Research，2011，39：D146-151.

[57] Li X，Zhao Z，Gao C，et al. The diagnostic value of whole blood lncRNA ENST00000550337.1 for pre-Diabetes and type 2 diabetes mellitus[J]. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes，2017，125（6）：377-383.

（收稿日期：2019-11-25）