益氣活血法治療非小細胞肺癌的Meta分析＊

楊勤軍，吳 迪，楊程，李澤庚，童佳兵，張星星，王心恒

（1. 安徽中醫藥大學研究生院 合肥 230038；2. 安徽省中醫藥科學院中醫呼吸病防治研究所 合肥 230031；3. 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 合肥 230031）

我國癌癥統計數據顯示肺癌發病率及死亡率高居惡性腫瘤首位，每年約78.1 萬新增病例，占惡性腫瘤的20.55%[1]，其中非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）約占75%-80%[2-3]。臨床上75%的NSCLC 患者在確診時已是晚期或轉移而失去手術機會，以靶向治療、全身化療和免疫治療為主[4-5]。“非小細胞肺癌”屬于中醫學“肺積”“息賁”的范疇，主要臨床表現為咳嗽、咳血、胸悶、胸痛、消瘦、氣短乏力等。現代醫學研究表明血液高凝狀態及免疫功能低下是NSCLC 的病理基礎[6]，這與中醫學“氣虛血瘀”理論表現出高度一致性。

近年來中醫藥治療NSCLC 的療效受到重視，其中益氣活血法最為顯著，臨床上已有較多中醫益氣活血法治療NSCLC 的研究，但因其方法學及質量學等存在局限性，所得結論的參考價值有限，需要系統評價其臨床療效和安全性，因此本研究采用Cochrane 系統評價和meta 分析的方法客觀評價益氣活血法治療NSCLC 的近期有效率、患者生活質量、免疫功能、血液高凝狀態和骨髓抑制情況等指標，以期為臨床應用益氣活血法治療NSCLC提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計 算 機 檢 索The Cochranne Library、PubMed、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據服務平臺；中文檢索詞包括：非小細胞肺癌、益氣、活血、中醫藥、臨床研究、臨床觀察、隨機對照實驗；英文檢索詞包括：“NSCLC”,“Non-small cell lung cancer”,“Traditional Chinese medicine”,“Yiqi Huoxue”，“Supplementing Qi”，“Activating blood circulation”，“Randomised controlled trials”，“Clinical trials”；所有檢索截止時間設為2018年11月。

1.2 納入標準

①符合公認的NSCLC 病理診斷標準，臨床確診為NSCLC 均可納入；②研究方式為臨床隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），無論是否采用盲法；③研究對象辯證屬氣虛血瘀證，干預措施為口服益氣活血湯劑（用法、劑量、療程不限）或滴注益氣活血注射液；單用或聯合化療及其他非中醫治療；對照方式為化療及其他非中醫藥基礎治療；④療效結局觀察指標:近期有效率、卡式評分（Karnofsky Performance Scores，KPS）、分化抗原3+（Cluster of Differentiation 3+，CD3+）、分化抗原4+（Cluster of Differentiation 4+，CD4+）、分化抗原8+（Cluster of Differentiation，CD8+）、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（Natural Killer Cell，NK）、凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）、活化部分凝血活酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）和骨髓抑制發生數；組間患者性別、年齡、病程等一般情況均衡性好，具有可比性。

1.3 排除標準

①專家經驗、病案報道、動物實驗的研究或綜述及觀察對象不符合診斷或無診斷標準，或缺乏較規范的療效評價標準及指標；②非隨機對照試驗、未嚴格設置對照組，或試驗設計不嚴謹；③干預措施中所使用中藥成分不明；④統計學方法應用不恰當；⑤結局指標數據不完整或不清楚及重復發表。

1.4 資料提取

由2 名研究員（楊勤軍、王心恒）按上述納排標準獨立提取資料，各自相互獨立評價，交叉核對，若存在意見分歧，則由第3方（高雅婷、張星星）協商解決。根據研究內容編制資料提取表，資料提取內容包括：①文獻的基本信息：如第一作者、發表時間、各組納入的樣本數、方法質量學信息；②觀察組和對照組的干預措施；③中醫治法方藥、相關結局評價指標以及療程。

1.5 納入文獻的質量評價

按照Cochrane偏倚風險評估工具（5.1）[7]對RCT進行質量評價，主要內容包括：①隨機序列的產生，即使用的隨機方法是否正確；②隨機分配方案是否隱藏；③對研究者和受試者盲法的實施；④對結局指標的評估是否實施盲法；⑤不完整結果數據，是否有失訪、脫落數據的報道；⑥選擇性報告結果；⑦其他偏倚來源。由2 名評價員獨立對這7個方面作出“High”、“Unclear”、“Low”的評價，如遇分歧由第三方協商判斷。

1.6 數據分析

采用RevMan5.3 軟件進行數據合并統計分析，近期有效率、KPS 評分提高（提高10 分記為提高）和骨髓抑制的發生為計數資料，采用比值比（Odds Ratio，OR）或危險度（Relative Risk，RR）為效應量，免疫指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK）和凝血指標（PT、APTT、FIB）為計量資料，采用加權均數差（Weight Mean Difference，WMD）或標準化均數差（Standardized Mean Difference，SMD）合并效應量，并計算95%的可信區間（Confidence Interval，CI）和P值。采用χ2對各研究間進行異質性檢驗，根據I2的值判斷異質性的大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型（Fixed Effect Model）合并分析；若P＜0.1，I2＞50%，提示各研究間存在統計學異質性，進行亞組分析或敏感性分析，分析其異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，可采用隨機效應模型合并效應量，否則僅采用描述性分析[8]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程

根據檢索策略共收集到相關文獻1501 篇。將檢索出的所有結果導入EndNote X9 軟件，初篩剔除重復文獻632 篇文獻；詳細閱讀文題和摘要后剔除與本研究不相關文獻823篇；對于所剩文獻閱讀全文，排除文獻46 篇，最終納入10 篇RCTs。文獻檢索篩查流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩查流程和結果

2.2 納入研究的基本特征

本次Meta 分析共納入10 篇RCTs 中，均為已發表的中文文獻10 篇[9-18]，共計460 例NSCLC 患者。文獻發表時間從2000年-2016年；1 篇文獻報道脫落及退出情況[12]，其余研究均未描述失訪或退出。所有研究均提及各組在年齡、性別、病程、治療前等基線資料方面一致，組間均衡性較好，差異無統計學意義。納入研究的作者（研究時間）、樣本量、干預措施、療程情況，見表1；研究所涉及的益氣活血方藥具體藥物，見表2；將研究的方藥進行關聯規則分析，得出臨床常用的益氣活血藥對4對，藥組34組，見表3.

表1 納入研究文獻的基本特征

2.3 納入研究偏倚風險

納入的10篇RCTs，10篇使用隨機化原則，采用隨機數字表的文獻有5篇[12-13,16,18]，按照入院順序的文獻1篇[18]，其余文獻僅提及隨機；所有文獻均為對研究者和受試者及數據分析者采用見圖2

2.4 對近期療效的影響

7項研究比較了益氣活血法治療NSCLC對近期有效率的影響，治療組357 例，對照組354 例，異質性檢驗I2=0%，P=0.97＞0.1，表明各研究間不存在統計學異質性，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：治療組的近期有效率明顯優于對照組[OR = 1.87，95%CI =（1.36，2.58），Z = 3.84（P=0.0001）＜0.05]，組間差異具有統計學意義，見圖3。

2.5 對卡式評分的影響

4項研究比較了益氣活血法治療NSCLC對患者卡式評分的影響，治療組227 例，對照組218 例，總體合并后異質性為I2=68%，P=0.03＜0.1，表明各研究間存在較高的異質性，故采用隨機效應模型。統計分析結果顯示：中藥益氣活血法治療NSCLC 患者的卡式評分提高明顯高于對照組[OR = 3.45，95%CI = (1.55，7.72)，Z = 3.02（P= 0.003）＜0.05]，組間差異具有統計學意義，見圖4。

2.6 對免疫功能的影響

2.6.1 對CD3+的影響

3項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對CD3+的影響，治療組135 例，對照組135 例，總體合并后異質性為I2=97%，P＜0.00001，表明各研究間存在統計學異質性，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：中藥治療組免疫指標CD3+的升高高于對照組[WMD = 8.88，95%CI =（0.74，17.02），Z = 2.14（P=0.03）＜0.05]，組間差異具有統計學意義，見圖5。

表2 納入研究文獻的中藥湯劑組成

表3 臨床治療NSCLC的常用中藥配伍

2.6.2 對CD4+的影響

3項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對CD4+的影響，治療組135 例，對照組135 例，異質性檢驗結果顯示I2=95%，P＜0.00001，表明各研究之間有統計學異質性，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：中藥治療組免疫指標CD4+的升高明顯高于對照組[WMD = 9.64，95%CI =（4.53，14.75），Z = 3.69（P=0.0002）＜0.05]，組間差異具有統計學意義，見圖6。

2.6.3 對CD8+的影響

3項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對CD8+的影響，治療組135 例，對照組135 例，總體合并后異質性為I2=61%，P=0.08＜0.1，有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。結果顯示：中藥益氣活血法治療組免疫指標CD8+低于對照組[WMD = -3.30，95%CI =(-4.95，-1.65)，Z=3.92（P＜0.0001）]，組間差異具有統計學意義，見圖7。

圖2 納入研究偏倚風險的判斷

圖3 益氣活血法治療NSCLC對近期有效率的影響的森林圖和偏倚分析A.Random sequence generation（selection bias）；B.Allocation concealment（selection bias）；C.Blinding of participants and personal（performance bias）；D.Blinding of outcome assessment（detection bias）；E.Incomplete outcome date（attrition bias）；F.Selective reporting（reporting bias）；G.Other bias（Figure 4-13 same）

圖4 益氣活血法治療NSCLC對患者卡式評分的影響的森林圖和偏倚分析

2.6.4 對CD4+/CD8+的影響

3項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對CD4+/CD8+的影響，治療組135 例，對照組135 例，異質性檢驗I2=95%，P＜0.00001，結果顯示各研究間存在明顯異質性，故采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示：治療組免疫指標CD4+/CD8+較對照組高[WMD = 0.57，95%CI =（0.22，0.93），Z = 3.14（P= 0.002）＜0.05]，差異具有統計學意義，見圖8。

2.6.5 對NK的影響

圖6 益氣活血法治療NSCLC對CD4+的影響的森林圖和偏倚分析

圖7 益氣活血法治療NSCLC對CD8+的影響的森林圖和偏倚分析

圖8 益氣活血法治療NSCLC對CD4+/CD8+的影響的森林圖和偏倚分析

圖9 益氣活血法治療NSCLC對NK影響的森林圖和偏倚分析

圖10 益氣活血法治療NSCLC對PT的影響的森林圖和偏倚分析

2項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對NK 的影響，治療組72 例，對照組72 例，異質性檢驗I2=85%，P＜0.00001，有統計學異質性，故采用隨機效應模型分析。結果顯示：治療組免疫指標NK 高于對照組[WMD = 4.64，95%CI =（1.26，8.02），Z = 2.69（P=0.007）＜0.05]，組間差異具有統計學意義，見圖9。

2.7 對凝血功能的影響

2.7.1 對PT的影響

2項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對PT 的影響，治療組59 例，對照組59 例，異質性檢驗I2=0%，P= 0.92 ≥0.1，無統計學差異，各研究間無明顯異質性，具有同質性，故采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：治療組凝血指標PT 明顯高于對照組[WMD =3.43，95%CI=（3.05，3.80），Z=17.99（P＜0.00001]，組間差異具有統計學意義。見圖10。

2.7.2 對APTT的影響

2項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對APTT的影響，治療組59 例，對照組59 例，異質性檢驗I2=0%，P=1.00 ≥0.1，無統計學差異，各研究間無明顯異質性，具有同質性，故采用固定效應模型。采用固定效應模型，統計分析結果顯示：治療組凝血指標APTT明顯高于對照組[WMD = 3.46，95%CI =（2.58，4.34），Z=7.67（P＜0.00001]，組間差異具有統計學意義。見圖11。

圖11 益氣活血法治療NSCLC對APTT的影響的森林圖和偏倚分析Fig.11 Forest map and bias analysis of the effect of benefiting qi for activating blood circulation method on NSCLC on APPT

2.7.3 對FIB的影響

2項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對FIB 的影響，治療組59 例，對照組59 例，異質性檢驗I2=3%，P=0.31 ≥0.1，無統計學異質性，2項研究具有同質性，故采用固定效應模型。結果顯示：治療組凝血指標FIB 高于對照組[WMD = -1.83，95%CI =（-2.51，-1.16），Z=5.32（P＜0.00001）]，組間差異具有統計學意義。見圖12。

2.8 對骨髓抑制的影響

2項研究比較了益氣活血法治療NSCLC 對CD8+的影響，治療組60 例，對照組60 例，異質性檢驗I2=0%，P= 0.84 ≥0.1，2項研究間無統計學異質性，具有同質性，故采用固定效應模型。分析結果顯示：中藥益氣活血法治療組的骨髓抑制率明顯低于對照組[OR = 0.31，95%CI =（0.14，0.68），Z = 2.96（P=0.003＜0.05]，差異具有統計學意義。見圖12。

3 討論

3.1 益氣活血法治療NSCLC的理論研究

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[19]完成系統評價。共納入的10 篇RCTs，均以益氣活血之中藥為干預措施或干預措施之一，以常規放化療、非中醫療法、BSC 等為對照措施。Meta 分析結果顯示：以益氣活血法治療NSCLC較對照組比較能顯著提高NSCLC 患者的近期有效率、卡式評分、免疫功能和改善患者血液高凝狀態，說明益氣活血法治療氣虛血瘀型NSCLC 在近期有效率、KPS 評分、提高免疫功能和改善NSCLC 患者血液高凝狀態及骨髓抑制的發生上治療組明顯優于單純的西醫放療、化療及BSC治療。

祖國醫學認為NSCLC 屬本虛邪實之候，氣虛血瘀證普遍存在于NSCLC 患者中,是NSCLC 發病過程中最主要的病機之一[20]。NSCLC患者因為長期的消耗以及抗腫瘤綜合治療對身體累積的副作用，正氣更加虧虛，無力推動血行，則血瘀證的表現也更加明顯[21]。王清任《醫林改錯》云：“元氣即虛,必不能達于血管，…必停滯而瘀”這與現代醫學研究表明惡性腫瘤患者免疫力低下，血流變狀態高凝、高黏，伴有外周微循環紊亂這一結果相一致[22]。

通過數據統計顯示：臨床治療NSCLC 常用的益氣活血中藥有黃芪、白術、茯苓、白花蛇舌草、三七、人參、莪術、當歸、川芎、半枝蓮。通過關聯分析得出臨床益氣活血的常用藥物組合見表3。黃芪補益肺脾之氣，氣旺則血行絡通，且具有升陽固表，利水消腫之功；白術補益肺脾之氣，燥濕利水；茯苓利水健脾；白花蛇舌草清熱毒，利水濕，消痛散結；三七散瘀消腫定痛；人參大補元氣，生津養血；莪術氣峻性剛，行氣破血，消積止痛；當歸活血補血，祛瘀而不傷正，亦能潤燥滑腸；川芎為“血中氣藥”，行氣活血；半枝蓮化瘀利水。現代藥理研究證明：黃芪中的多糖、皂苷、葉酸、氨基酸及黃酮等活性物質具有抑制腫瘤細胞增殖、影響腫瘤組織代謝和調節免疫等作用[23]，亦能改善化療后血液高凝狀態[24]；白術中的白術內酯Ⅰ（atractylenolideⅠ，ATR）能抑制肺癌細胞的生長[25]，顯著改善惡病質患者的食欲消瘦程度、體力狀況[26]。茯苓中的茯苓乙酸乙酯組分和粗糖組可增強免疫功能，具有抗腫瘤活性[27]。白花蛇舌草主要成分三萜和環烯醚萜具有抗腫瘤活性[28]；三七具有抗腫瘤細胞誘導的血小板聚集能力，具有緩解血液高凝狀態及潛在的抗腫瘤血行轉移能力[29]；人參中的活性成分人參皂苷Rh2（Ginsenoside Rh2，G-Rh2）抑制人肺癌細胞H1299 的增殖[30],對改善癌癥患者病情、提高生活質量、延長生命等具有重要作用[31]。莪術的主要有效成分β-欖香烯和姜黃素在抑制肺癌細胞生長或促進肺癌細胞凋亡方面作用明顯[32]，且有研究表明莪術、黃芪配伍可降低瘤組織微血管密度，發揮抑腫瘤生長及轉移的作用[33]；藥理研究證實當歸中當歸多糖可通過多靶點效應發揮改善血液系統、抗腫瘤、預防細胞損傷及惡性轉化等藥理活性[34]；川芎經研究發現具有抗血小板聚集、延長凝血時間及APTT、PT 的作用以及降低血瘀大鼠紅細胞聚集率和血漿黏度的值[35]；半枝蓮中的半枝蓮黃酮具有雙向調節的抗腫瘤免疫作用，亦能通過調節腫瘤免疫而發揮多靶點治療腫瘤作用[36]。根據上述中藥的藥理及機制研究說明以益氣活血法治療NSCLC 具有一定意義，臨床應重視藥物的靈活應用。但仍需要進行更深層次的研究，如相互配伍對于肺癌的作用效果及機制。

3.2 益氣活血法治療NSCLC的效果評價

近年來，臨床上運用中醫藥益氣活血法治療NSCLC 療效顯著，本研究旨在對益氣活血法治療氣虛血瘀型NSCLC 的療效進行系統評價，遵循嚴謹的循證醫學方法學，探討益氣活血法治療NSCLC 的有效性和安全性。盡可能全面系統地搜索主要原始數據庫，重視研究質量及特征的科學評價，遵循Cochrane 協作網的“偏倚風險評估”原則，為獲得科學性結論奠定基礎。本研究從中醫理論出發，采用Meta 分析的方法，表明中醫益氣活血法聯合西藥在提高氣虛血瘀型NSCLC 近期有效率、KPS 評分、免疫功能；改善患者血液高凝狀態和降低骨髓抑制發生率方面作用明顯，合并后差異具有統計學意義（Z近期有效率= 3.84，P近期有效率=0.0001＜0.05；ZKPS= 3.02，PKPS= 0.003＜0.05；ZCD3+=2.14，PCD3+= 0.03＜0.05；ZCD4+= 3.69，PCD4+= 0.0002＜0.05；ZCD8+= 3.92，PCD8+＜ 0.0001；ZCD4+/CD8+= 3.14，PCD4+/CD8+= 0.002＜0.05；ZPT= 17.99，PPT＜0.00001；ZAPTT= 7.67，PAPTT＜0.00001；ZFIB= 5.32，PFIB＜0.00001；ZNK= 2.69，PNK= 0.007＜0.05；Z骨髓抑制= 2.96，P骨髓抑制=0.003＜0.05），證實了中醫益氣活血法聯合西藥治療氣虛血瘀型NSCLC 在總的臨床效果和安全性方面優于單純西藥治療。其原因在于益氣活血中藥能夠扶助正氣，疏通氣血經絡，活血而不傷正，從而改善患者機體免疫功能和血液高凝狀態，為臨床應用中醫藥益氣活血法治療NSCLC提供了循證醫學依據。

3.3 局限性

本研究仍存在一些不足，納入的10 篇RCTs，文獻質量總體偏低，文獻對研究設計方法、隨機方法及分配隱藏方式的描述不夠完整，且缺乏大樣本、多中心隨機對照試驗；所納入的研究KPS 評分為主觀性的結局指標，不能排除人為因素的影響。

4 結論

中醫益氣活血法治療氣虛血瘀證NSCLC 在提高患者近期有效率、生活質量；改善免疫功能、血液高凝狀態；減少化療骨髓抑制等方面療效顯著，且不良反應報道較少；通過本研究可得出在NSCLC 的中醫藥臨床治療中，應重視益氣活血法的使用，合理地運用黃芪、白術、茯苓、白花蛇舌草、三七、人參、莪術、當歸、川芎、半枝蓮等藥物。但因納入研究文獻的質量不高，患者例數較少，多數文獻的方法學質量偏低，今后需開展大量臨床大樣本、多中心隨機對照試驗加以證實，為臨床更好地運用益氣活血法治療氣虛血瘀證NSCLC提供科學依據。