黃春林教授運用中醫藥防治環孢素A腎毒性的策略＊

王曉磊，文 彬，鄒 川，林啟展，吳禹池，盧富華，劉旭生

（1. 重慶市中醫院腎病風濕病科 重慶 400011；2. 眉山市中醫醫院腎病科 眉山 620010；3. 廣州中醫藥大學第二附屬醫院/廣東省中醫院腎病科 廣州 510120）

黃春林教授是廣東省名中醫，博士生導師，國家中醫藥管理局第二批、第三批、第四批全國名老中醫學術繼承指導老師，從事臨床、科研、教學50 余載，治學嚴謹，經驗豐富，臨床擅長辨病辨證相結合，運用中醫思維認識現代醫學臨床問題及藥物屬性，采用中西醫結合的方法治療腎臟疾病。

環孢素A（cyclosporin, CsA）的急性腎毒性與CsA引起的腎血管收縮，血管阻力增加，腎臟血流灌注不足，導致腎臟微血管及大血管的廣泛損害及壞死，但隨CsA 劑量降低或藥物停用，腎臟血液動力學紊亂得到改善，腎功能可恢復正常，常無持久的腎臟病理改變。而CsA慢性腎毒性包括CsA的直接細胞毒作用以及CsA誘導轉化生長因子-β(TGF-β)水平提高，使腎組織血栓性微血管病變、腎小管細胞腫脹空泡形成及腎間質纖維化，為不可逆的腎間質纖維化，逐步演變為慢性腎衰竭。目前尚無直接且有效的方法防治CsA的腎毒性，西醫治療方法僅限于有他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、基因治療、細胞因子及靶向藥物治療等。

從中醫學角度認為腎纖維化形成是伏毒人體－久積腎絡－濕瘀毒交織搏結－腎絡瘀阻－微型癥積形成，這與西醫因Wnt/β－連環蛋白信號通路激活－上皮間充質轉化－細胞外基質增多－微循環持續受損－腎纖維化形成的病理過程極其相似。中醫的治病仍以整體觀念及辨證論治為原則，其腎纖維化微型癥積主要病機仍以“虛、濕、瘀、毒”為主[1]。臨床上使用單味中藥及其提取物、復方制劑等，可以起到從多方面、多層次、多角度發揮其改善腎功能、干預腎纖維化、防治腎衰竭的作用。但此類臨床研究多立足點在藥物已造成腎纖維化的治療為主，而黃老認為對于CsA的腎毒性應重在預防早期其引起的腎臟缺血及腎小管損傷，針對不同病機階段，早期以益氣養血，溫通腎脈合用利水消滯之品為主，后期以活血散結，化痰祛瘀為主，以達到攻補兼施、雙向調節的目的。

同時，隨著腎臟病理診斷在臨床上的廣泛開展和腎臟病理診斷技術的不斷提高，黃老在秉承傳統中醫理論的同時，廣泛運用中醫宏觀和微觀辨證相結合，特別是針對隱匿性、疑難性腎臟疾病（如CsA 造成的腎纖維化）在無癥可辨的情況下，探討其中醫病機與腎臟病理演變的相關性，通過中醫思維認識藥物屬性和毒副作用，把握此類腎臟疾病的轉歸，運用中醫藥干預已達到防治或延緩疾病發生進展的目的，臨床效果顯著。

筆者有幸跟隨黃老學習，結合黃老經驗及相關文獻，試針對CsA 臨床應用中的腎毒性，運用中醫取象比類理論認識CsA 的藥性機理，結合其腎毒性的現代醫學發生機制、腎臟病理等，通過病證結合、機理互參作為立論基礎，確定其中醫病機演變及治療原則，篩選經方及中藥進行組方配伍，一藥多用防治CsA 的腎毒性，以達到減毒增效的目的。

1 CsA在腎臟病的應用與其引起的毒性反應

CsA 在腎臟病中的應用廣泛，通過選擇性的作用于T 淋巴細胞，影響細胞毒T細胞的聚集，從而減少下游細胞因子的產生與聚集，使炎癥免疫反應降低，減輕對腎小球濾過屏障的損傷，穩定屏障的選擇濾過作用[2]。但CsA 在臨床的長期使用過程中，發現有諸多副作用，如腎毒性、肝毒性、神經毒性、高血壓、多毛、牙齦增生等，其中腎毒性在臨床上被認為是最為嚴重的毒副作用，且大多是不可逆轉的毒性。

CsA 易引起腎臟局部微循環障礙，致使腎組織缺血和缺氧，損壞腎臟毛細血管內皮細胞，誘導炎性細胞浸潤并釋放炎性細胞介質，后產生TGF-β等毒性細胞因子，分泌和合成膠原纖維蛋白，并不斷生成增加，大量沉積，導致腎小球硬化，腎間質和血管纖維化，腎功能逐步減退，最終形成終末期腎病（ESRD）[3]。

因此，運用CsA 治療各類自身免疫或疑難腎臟疾病是把雙刃劍。鑒于其出現腎毒性早期僅以腎小球濾過率（GFR）的降低為主，臨床無特殊癥狀體征，隱匿性較強，故治療上極易出現因劑量過多或長期應用導致不可逆性腎小管及血管等組織結構損傷，甚至于腎臟纖維化。現代西醫研究以最大程度降低其的腎毒性效應，但沒有一種藥物是明確有效的，臨床上防治其腎毒性發生的難度較大。

2 黃老運用現代中醫取象比類、審證求因的方法，通過現代醫學關于CsA 腎毒性的機理、腎纖維化的病理機制研究，判斷CsA 在中醫的藥物屬性及其腎毒性的病機

黃老認為：CsA 的腎毒性往往都是臨床無癥狀的演變過程，臨床上不易根據癥狀表現來辨證分析。《黃帝內經·素問》第五篇之陰陽應象大論：“辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰。”酸主收斂在五行中理解是針對氣機循行，升降浮沉的。通過觀察CsA 臨床治療腎臟疾病的作用機制和應用范圍，運用中醫取象比類、審證求因的方法來對CsA 藥物屬性進行判斷。“取類比象”的方法是通過“取類”抓住矛盾的一般屬性，而“比象”是在一般規律指導下，研究矛盾的特殊性。在中醫看來，該藥在中醫的性味歸經中屬陰柔之品，收斂之品。“審證求因”是以病證的臨床表現為依據,通過分析疾病的癥狀、體征來推求病因病機的方法。該藥本具有固攝腎氣腎精，精微物質不易從腎臟排出，起到降低蛋白尿的效果。但對于長期口服或本為腎氣不足，易受陰邪收斂之品致病的機體，則會出現固攝太過，精血虧虛，不能濡養肝腎，進而發生腎毒性、肝毒性。

針對CsA 的毒副作用，黃老通過現代中醫辨證思維認為其陰柔收斂，固攝血脈太過，導致血脈氣血通行不暢，則引起高血壓的風險較大。同時，中醫認為其為陰邪致病，陰成形，易化物，久之形成痰瘀有形之邪，故臨床可見多毛、牙齦增生等，以上其藥物副作用皆能運用中醫病機來闡述。而CsA 腎毒性，黃老認為CsA的中醫藥物屬性為陰柔收斂之品，攝血固精太過，等同于現代醫學證實其收縮腎入球、出球小動脈，導致腎臟血流灌注減少，濾過率減低。而血管收縮、交感神經張力升高均可導致出現高血壓。中醫認為的陰邪化物成形，即為現代醫學研究內皮細胞功能受損后，血管收縮因子(內皮素和血栓素)釋放增多、TGF-β、內皮素-1 以及活性氧和活性氮的產生，導致發生多毛、牙齦增生。CsA 導致腎纖維化的病理表現纖維素樣壞死與微血栓形成均是血管壁破壞和血液運行障礙，符合腎臟灌注不足引起的缺血。同時，CsA導致的腎纖維化在腎活檢后顯示為閉塞性小動脈病(提示原發性內皮損傷)、腎小球缺血性塌陷或瘢痕形成、腎小管空泡化、完全性和局灶節段性腎小球硬化，以及局灶性腎小管萎縮和間質纖維化[4-5]。從中醫病機觀點認為精血不足，不能濡養脈絡，腎脈失養，久則血脈運行不暢，血不利則為水，積水不散，留而為飲，積飲不散，亦能變痰，痰瘀互結，留滯腎府，瘀血閉阻腎絡所致。

黃老臨床運用取象比類，審證求因，中醫病機與西醫病理互參判斷CsA 的中醫藥物屬性，認為其腎毒性的中醫病機為藥性所傷，固精攝血太過，腎脈失養，陰成形化物，有形之邪阻于腎絡。

3 黃老針對CsA 腎毒性的不同病機階段，采取防治互用，攻補兼施的治療原則，通過中藥的雙向調節作用既有效增加CsA 血藥濃度，減少其用量，同時也可減輕其腎毒性，減少腎纖維化的發生

黃老對本病的臨床研究思路在于運用“病證結合、機理互參”的現代中醫“精準辨證”思維方法，針對臨床使用CsA 時引起腎毒性，根據其發病機理、發病特點、病理機制、臨床及病理表現等多方面來判斷該病的核心病機和證候規律，宏觀辨證與微觀辨病相融合，并創新性的提出CsA 的中醫藥物屬性、防治互用，攻補兼施的治療原則。在針對小劑量使用或本身患有糖尿病、冠心病等脈絡瘀阻之候的高危患者采取以防為主，改善腎臟缺血，治療當以補益氣血，疏通腎脈，濡養腎絡為則，臨床當多用補益氣血，溫通腎脈之品，同時佐以通滯之品，以預防固攝太過，起到補而不滯之功。而針對腎臟缺血后陰化成有形之邪，導致腎臟纖維化發生的患者則以攻為主，臨床多運用活血散結，化痰祛瘀之品，臨床選方用藥結合經方效方、現代中醫藥研究，使中藥能夠“精準”治療，達到雙向調節，增效減毒的作用。

益氣養血、溫通腎脈：針對預防CsA 腎毒性的治療中，黃老在臨床中運用黃芪、防己、當歸、淫羊藿、鹿銜草、五味子、金蟬花等多種中藥起到益氣養血，溫通腎脈，并且其中多種藥物現代藥理研究均可發揮鈣離子拮抗作用[6]。臨床常運用鈣離子拮抗劑如地爾硫卓提高CsA 血藥濃度，在減少腎小球通透性及蛋白尿等的基礎上[7]，還可通過阻滯引發心、腦、腎等血管平滑肌收縮的鈣離子進入細胞內，緩解環孢素引發的腎血管收縮，減輕環孢素引發的腎損傷和血壓升高。上述中藥的現代藥理研究與鈣離子拮抗劑提高CsA 的藥物濃度有明確的相關性。

活血化瘀，逐瘀通絡：而針對治療CsA 導致的腎纖維化，黃老主張攻補兼施，以活血化瘀，逐瘀通絡的藥物如丹參、川芎、桃仁、姜黃、大黃為主，兼用淫羊藿、黃芪、甘草等補益溫腎之品。其中有研究表明應用大黃素可以通過促進BMP-7 的表達來發揮其延緩腎間質纖維化進程的作用[8]。同時研究發現黃芪、丹參有效單體黃芪甲苷、丹參多酚酸A 可降低腎切除大鼠腎組織TGF－β1 等的表達，降低血清肌酐、尿素氮含量，改善腎臟纖維化[9]。

由此可見，黃老對本病的臨床研究方法即運用黃芪、防己、淫羊藿、丹參、五味子等藥物有明顯提高CsA血藥濃度，同時對CsA 引發的腎毒性起到一定的防治作用，加以活血化瘀、蟲類通絡之品亦可抵抗腎纖維化。此運用中醫宏觀與微觀辨證相結合的方法，在治療疑難或隱匿性腎病中充分體現黃老“精準辨證”指導下遣方用藥的特點，一藥多用，防治互用，經方化裁，臨床效果顯著。

4 黃老選用防己黃芪湯合五子衍宗丸加減防治環孢素A的腎毒性

4.1 針對CsA 的藥性所傷，固精攝血太過，腎脈失養，黃老選用加味防己黃芪湯改善腎臟血管的缺血及腎小管的損傷

防己黃芪湯出自《金匱要略》, 由防己、黃芪、白術、甘草、生姜、大棗組成,以防己、黃芪、白術共奏益氣祛風、健脾利水之效。現代藥理研究表明[10],防己黃芪湯具有抗炎、鎮痛、利尿、降血脂、調整免疫、抗凝血、抗動脈硬化、減肥、抗輻射、抗急性腎功能損傷等作用。其中，君藥黃芪中含量最高的有效成分黃芪甲苷具有抗炎[11-12]、抗凋亡、抑制纖維化[13]等作用。臨床合并有糖尿病、冠心病等心血管疾病的高危患者，CsA更易誘發腎毒性。故黃老在使用CsA 的同時，常聯用防己黃芪湯化裁以起到預防有脈絡瘀阻之候機體引起的腎損害。

4.2 針對精血互生互化理論，調整以車前子、五味子為君藥的五子衍宗丸作為治療兼證的合方

五子衍宗丸出自唐代的《懸解錄》，主要成分由菟絲子、枸杞子、五味子、覆盆子、車前子五味藥組方。中藥方劑配伍遵循君臣佐使，而黃老將五子衍宗丸中車前子、五味子作為君藥使用。原方五子衍宗丸功效在填精補髓，疏利腎氣，平復下焦虛實寒熱。黃老通過對君臣佐使配伍作以變化，方中重用車前子，在保證覆盆子、五味子、菟絲子發揮斂澀固精功效的同時，通過車前子利陽水，除濕滯，顧護腎主水道的功能，使得流動，發揮固攝但不過，補而不滯之功，預防血脈固攝太過，氣血不足導致腎脈失養。五味子乙素是此方君藥五味子的主要活性成分，具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎以及抗腫瘤作用，對心、腦、肝和腎等多種器官均具有保護作用[14]。現代中藥研究已證明五味子乙素具有抗腎纖維化作用，其機制可能是通過抑制TGF-β/Smad 信號通路，抑制細胞外基質堆積和上皮間質轉化，從而減輕腎缺血再灌注損傷引起的腎小管間質纖維化[15]。中醫認為：“腎水，為肝之母，精血同源。”《張氏醫通》:“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而化清血。”故腎精虧耗亦可見視物昏花，而方中枸杞子、車前子二子兼有養肝明目之功，能夠起到預防CsA 引起的肝毒性，組方用藥因人而異，加減化裁以達到防治CsA腎毒性之外的其他副作用。

黃老運用現代藥物研究技術探究復方的藥效成分的變化，通過對CsA 腎毒性的中醫病機的分析，探究五子衍宗丸配伍的量效關系，在治療CsA 腎毒性中賦予新的意義，亦可為臨床運用其抗CsA 腎纖維化的組方用藥提供新的思路。

4.3 黃老針對有形之邪，滯于腎絡，處方用藥中配伍活血化瘀、蟲類藥物的策略

黃老針對陰邪成形，導致腎臟纖維化發生的患者以攻瘀通絡為主，臨床多運用活血散結，化痰祛瘀之品。如姜黃、丹參、紅花等化痰祛瘀，其現代藥理研究上述藥物均具有抑制腎素-血管緊張素系統，擴張腎動脈，增加腎臟灌注，預防腎臟纖維化發生[16]。其中姜黃素通過減少炎癥相關因子表達、誘導抗炎因子產生和在動物模型中靶向TGF-β/Smads等信號通路途徑，在腎纖維化的啟動和激活階段預防炎癥發生，重建氧化還原平衡，減少細胞外基質（ECM）過量沉積，抑制腎小管上皮細胞-間充質轉化（EMT）從而發揮抗纖維化作用[17]。

當CsA 腎損傷進入腎纖維化階段時，病邪已深入腎絡，痰瘀等有形之邪已成，治療中黃老認為蟲類藥物在抗腎纖維化生成中起到舉足輕重的作用。葉天士云：“久發頻發之恙，必傷及絡，絡乃聚血之所，久病必瘀閉。”黃老在臨床常運用水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥起到透達攻竄、攻毒化痰的功效。上述藥物活血化瘀之力較草本藥物更強，可深入絡脈，剔邪外出。現代醫學認為血液動力學的改變、凝血機制的激活、纖溶系統的異常等可導致ECM 沉積引起腎纖維化[18,19]，實驗室研究顯示水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝狀態和微循環，減輕腎臟損害并抑制腎臟纖維化形成。

故黃老認為，CsA 導致腎纖維化的病機主要表現為“血虛腎脈失養”和“痰瘀互結阻于腎絡”。方選防己黃芪湯合五子衍宗丸加入活血、蟲類藥物組成，已達到攻補兼施、一藥多用、雙向調節的作用。同時，黃老也提出中西醫結合治療，常用此法與腎素-血管緊張素系統抑制劑聯合用藥，不但對降壓有顯著的療效，也可舒張腎血管，加強腎灌注，改善CsA 引起的入球小動脈收縮導致的腎缺血，中西藥并用以減輕CsA腎毒性。

5 小結與展望

CsA廣泛應用在器官移植、自身免疫疾病，如銀屑病、類風濕性關節炎、腎病綜合癥等，但腎毒性及副作用明顯，臨床醫生在用藥過程中應高度重視。對于該藥物對腎病的治療在于抑制細胞免疫，減輕炎癥因子浸潤對腎小球濾過屏障的損傷，穩定足細胞，減少蛋白尿。而超過劑量或長期使用，則導致腎臟血管的缺血，血管內皮損傷，局部缺血，腎小球硬化萎縮，誘導炎性細胞浸潤并釋放炎性細胞介質，引起腎臟纖維化。黃老通過中醫取類比象、審證求因的辨證思維認為CsA 其藥性為陰柔收斂之品，導致腎毒性的中醫病機為藥性所致腎脈固攝太過，血氣不足，脈絡失養，陰化成形，痰瘀等有形之邪阻于腎絡而成。黃老臨床治療予防己黃芪湯合五子衍宗丸加入活血、蟲類藥物，共奏益氣養腎脈，逐瘀通腎絡、攻毒復腎氣之功。針對CsA 的毒副作用選方用藥注重雙向調節，減毒增效。臨床中可根據病機演變的情況，選擇防治的主次，特別針對使用CsA 易引起的腎毒性的高危患者應提前預防、及時干預，降低其發生風險和危害。

近年來，有學者在腎纖維化體外的細胞模型中利用高內涵分析技術，篩選抗腎纖維化中藥化合物成分并深入研究其機制，為腎纖維化研究帶來新思路[20]。中醫藥在單體及復方防治CsA 引起腎毒性方面已有明確的進展，但由于藥物種類繁多，需要我們更多及更深層次的實驗研究及相關數據去證實中藥的確切作用機制。在臨床中也可采用中西醫結合方法防治CsA導致的腎纖維化，能夠延緩腎臟病患者的病程，更好地發揮中醫藥獨特優勢，促進中醫藥事業的發展。