劉旭生教授談乙酰唑胺導致急性腎損傷的中醫治療對策＊

文 彬，王曉磊，鄒 川，林啟展，吳禹池，盧富華，劉旭生

（1. 眉山市中醫醫院腎病科 眉山 620010；2. 重慶市中醫院腎病科 重慶 400011；3. 廣州中醫藥大學第二附屬醫院/廣東省中醫院腎病科 廣州 510120）

劉旭生教授是廣東省中醫院腎病科大科主任及學科帶頭人，主任醫師，博士生導師，博士后合作導師，是全國第二批名老中醫黃春林教授的學術繼承人，全面繼承了黃春林教授的學術思想。

黃春林教授認為，現代疾病的病因很多，發病機制各異，病理改變也不相同，作為現代中醫?？漆t生，僅僅掌握傳統的中醫理論和辨證方法，還不足以認識疾病的證候規律和本質特點，對疾病的治療也可能僅僅限于改善臨床證候和對癥治療，不能緩解疾病和改善預后。如此下去，中醫藥的療效就不能得到進一步提高。因此，黃春林教授提出了“精準辨證”的學術思想，即在傳統中醫基本理論的指導下，根據疾病的病因、病理機制、發病特點、臨床表現、疾病分期、病理表現等情況來探索出疾病的核心病機和證候規律，達到宏觀辨證與微觀辨病的融合，并且結合古代經方、效方和現代中醫藥研究，從而進行“精準”的治療。

“精準辨證”的具體方法可以概括為“病證結合、機理互參”?！安∽C結合”是指應用中醫的傳統辨證方法（病因辨證、八綱辨證、臟腑辨證等）去認識現代疾病的宏觀臨床表現，尤其對于反映疾病本質的癥狀與體征進行重點辨證分析，從而得出疾病的證候變化規律；“機理互參”是指運用傳統中醫的基本思維方法（司外揣內、審證求因、取類比象等）去認識疾病的微觀病理表現和病理機制，從而得出疾病的核心病機。宏觀與微觀相結合的現代中醫辨病方法有助于提高中醫認識現代疾病的規律和本質的能力。尤其是面對一些疑難危重及少見的腎臟疾病時，運用這種方法可以拓寬臨床思路來進行“精準”的辨證治療，進一步提高傳統中醫藥治療現代疾病的療效，從而改善疾病的預后。

劉旭生教授全面繼承了黃春林教授“精準辨證”的學術思想，擅長運用黃老“病證結合、機理互參”的現代中醫辨病方法來認識和治療疑難危重及少見的腎臟疾病，取得了很好的臨床療效。下文將系統介紹劉旭生教授在“精準辨證”學術思想指導下，治療乙酰唑胺導致急性腎損傷的中醫對策。

藥源性腎損害的病理機制主要有：直接腎毒性、免疫炎癥反應、梗阻性病變、代謝紊亂以及血流動力學影響等。臨床上常見的藥源性腎損害主要為抗生素類、非甾體類消炎藥、抗腫瘤藥物等引起的腎損害，主要損傷為急性腎小管壞死和急慢性間質性腎炎，通常伴有消化道癥狀、肝損害及過敏癥狀等[1]。而乙酰唑胺導致的急性腎損傷是一種相對少見的藥源性腎損害，有著特征性的臨床表現，如多發泌尿系結石、低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、嚴重的代謝性酸中毒以及高尿酸血癥，這些臨床表現與其特有的致病機制和病理表現密切有關。劉旭生教授認為，如果只是簡單的針對本病某一階段的宏觀臨床表現來進行中醫辨證論治，而忽視疾病特有的微觀病理表現和病情演變規律，對本病的治療可能僅僅限于改善臨床證候和對癥治療，治療效果就會大打折扣，同時也起不到中醫藥治療現代腎臟疾病的目的。因此，劉旭生教授主張應當在黃春林教授“精準辨證”學術思想的指導下，運用“病證結合、機理互參”的現代中醫辨病方法來探索疾病的核心病機和證候規律，從而提高臨床療效，改善預后。

乙酰唑胺導致急性腎損傷的具體病理機制可以概括為四個方面[2-3]：①正常腎小管上皮細胞內分布有碳酸酐酶，乙酰唑胺抑制了其活性，腎小管上皮細胞泌H+減少，H+在體內蓄積，引起Ⅱ型腎小管酸中毒；同時腎小管對HCO3-的重吸收減少，H+-Na+交換減少，K+-Na+交換相應增加，結果Na+、K+、的堿性離子從尿中排出增加，進一步加劇代謝性酸中毒。腎小管上皮細胞壞死、脫落，微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，致使阻塞近端小管腔內壓升高、腎小囊內壓升高，從而導致腎小球濾過減少甚至停止;②腎小管上皮損傷后造成腎小管壁的缺損和剝脫區，致使小管腔中的原尿液返流到腎間質，引起腎間質水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，腎小球濾過率下降;③乙酰唑胺屬磺胺類藥物，在堿性環境中溶解度大，代謝性酸中毒降低尿中枸櫞酸鹽的排出，使碳酸鈣的沉淀增多，形成結晶、結石，引起梗阻性腎病;④腎小球濾過率下降，導致血尿酸排泄減少，尿酸鹽沉積在腎小管內，進一步加劇了梗阻性腎病。

1 中醫辨證的思路

劉旭生教授認為，不同疾病有其獨有的核心病機和證候變化規律，在辨證治療的過程中，需要將不同階段的臨床表現、證候變化同微觀病理改變有機結合起來，豐富中醫辨證的內容，達到宏觀辨證與微觀辨證有機融合，以探求出疾病的核心病機。

在疾病早期，藥毒傷腎，出現尿量減少，惡心嘔吐，胸悶腹脹，舌質暗紅，苔黃厚膩，脈弦滑數等癥，中醫宏觀辨證屬于濕熱蘊結中焦之證。藥毒傷腎，腎氣開闔失司，“開”的功能失司則排泌、降濁功能下降，導致內源性毒素、代謝產物等蓄積體內，“闔”的功能失司則重吸收、升清功能下降，堿性物質重吸收減少，排出增多，表現為嚴重的代謝性酸中毒、高尿酸血癥及腎功能不全等，微觀辨證屬于“濕濁、濁毒”的病理性質；病情繼續發展，濕熱、濁毒之邪就會循經侵犯上焦，損傷心主神明、肺主宣降的功能，表現為神昏譫語、高熱、咳嗽、胸悶等癥狀。

進入疾病的中期，經血液透析、降尿酸等治療后代謝性酸中毒、高尿酸血癥等明顯改善，患者濕熱、濁毒蘊結中焦的臨床表現逐漸消退，患者表現為腰脹痛、尿少、腎功能不全等，甚至無明顯不適，單純運用中醫宏觀辨證可能出現無證可辨，若此時應用補腎的中藥治療，勢必導致濕濁、毒邪瘀阻在腎小管內，導致不可逆腎功能衰竭。故而，此階段重在中醫微觀辨證。藥物結晶、尿酸鹽結晶堵塞在腎小管內，伴隨腎內小結石的形成，微觀辨證屬于濕熱、濁邪阻塞于下焦水道，日久結聚成石，必須疏利水道，水道通，邪氣去，病乃瘥。

進入疾病后期，藥物結晶、結石、尿酸鹽結晶已排出大半，腎小管上皮細胞開始修復再生，患者表現為多尿、腰酸、神疲、乏力、舌淡，脈沉細等癥狀，中醫宏觀辨證屬于腎氣陰兩虛證。藥毒傷腎后，腎氣“闔”的功能失司，腎小管重吸收功能下降，且進入多尿期，尿量增多，K+、Na+等排出增多，表現出低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥，中醫微觀辨證屬于“腎虛不固，精微下泄”的范疇。

2 中醫辨證治療的對策

綜合對上述病機及中醫證候變化規律的認識，劉旭生教授主要分三個階段進行分期論治。

2.1 疾病早期

藥毒傷腎，腎失開闔，濕熱、濁毒內生，上犯中焦，脾胃升降、運化功能失常。

臨床表現：尿少尿閉，雙下肢腫或不腫，惡心嘔吐，胸悶腹脹，納呆食少，口氣臭穢，口干口苦，頭暈頭痛，身體困重，或伴發熱，甚則煩躁、神昏譫語，大便干燥。舌質暗紅，苔黃厚膩，脈弦滑數。

中醫辨證：濕熱、濁毒蘊結中焦證。

基本治法：辛開苦降，活血解毒。

方劑選擇：半夏瀉心湯合解毒活血湯加減。

藥物組成：姜半夏15 g，黃連15 g，黃芩15 g，黃柏15 g，金銀花20 g，連翹20 g，干姜10 g，黨參20 g，蒼術15 g，竹茹15 g，大黃5 g，草果仁10 g，豬苓30 g，車前子30 g，澤瀉15 g，桃仁10 g，紅花15 g，葛根20 g，柴胡15 g，枳殼15 g，牛膝20 g。

隨癥加減：濕熱、濁毒循經侵犯上焦心肺，若見高熱、咳嗽等，可增加清熱解毒之品，或合用五味消毒飲；若見神昏譫語等，合用菖蒲郁金湯以醒神開竅。

方解：方中以半夏瀉心湯辛開苦降、調和胃腸、疏理氣機，恢復胃腸功能?，F代藥理研究表明，半夏瀉心湯具有抗消化道粘膜炎癥、抗消化性潰瘍、胃腸動力調節、促消化等作用[4]。解毒活血湯乃清代王清任《醫林改錯》之方，原方主治“瘟毒燒煉，氣血凝結，上吐下瀉”，恰合本病的病機。著名中醫腎病大師張琪老尤善用本方治療基本病機為“瘀、濁、熱”的急性腎衰竭，療效顯著[5]。

2.2 疾病中期

濕熱、濁邪阻塞下焦水道，結聚而成石，復傷腎氣。

臨床表現：腰酸脹痛，尿量仍少，或見肉眼血尿，或尿中渾濁，飲食增加，舌質暗紅，或有瘀點，苔黃膩，脈澀。

中醫辨證：濕熱、濁邪阻塞下焦證。

基本治法：清熱利濕，活血排石。

方劑選擇：石韋散合當歸芍藥散加減。

藥物組成：石韋20 g，通草5 g，王不留行10 g，滑石粉20 g（包煎），當歸20 g，白術15 g，瞿麥30 g，萹蓄20 g，赤芍15 g，白芍15 g，冬葵子30 g，金錢草50 g，海金沙10 g（包煎），炙甘草10 g，三棱15 g，莪術15 g，桃仁15 g，紅花15 g，土茯苓30 g，生大黃10 g，姜黃15 g。

方解：濕熱、濁邪郁結下焦水道，濁陰不降，故取大黃、姜黃合方，仿升降散之義，姜黃、大黃皆苦寒降泄之品，既走氣分，又行血分，二藥相合旨在降陰中之濁陰[6]?，F代藥理研究表明，大黃素能抑制腎間質成纖維細胞增殖，從而具有抗腎間質纖維化作用[7]，同時大黃素通過調節細胞氧化應激來防止腎小管上皮細胞凋亡[8]。大黃酸可抑制腎小管細胞自噬，發揮腎臟保護作用[9]。姜黃素具有抗氧化應激及炎癥反應的作用，對高尿酸血癥的腎臟具有保護作用[10-11]，同時能抑制梗阻性腎病的腎間質纖維化[12]。

隨癥加減：若見血尿，則添加大薊20 g、小薊20 g、白茅根30 g 清熱涼血止血。若見腰痛、尿急、尿痛，則添加肉桂5 g，黃柏15 g，劉寄奴15 g，川牛膝15 g。

2.3 疾病后期

進入多尿期，加之久病及藥毒、濕熱耗氣傷陰，呈現氣陰兩虛證。

臨床表現：尿量明顯增多，神疲，乏力，氣短，懶言，困倦，腰酸，口渴多飲。舌質淡紅，苔薄白，脈沉細。

中醫辨證：腎氣陰兩虛證。

基本治法：益氣養陰，補腎益精。

方劑選擇：參芪地黃湯合五子衍宗丸加減。

常用藥物：黃芪60 g，西洋參10 g，熟地黃30 g，山茱萸20 g，山藥30 g，蟬花20 g，茯苓15 g，白芍15 g，丹皮15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，枸杞子30 g，五味子15 g，覆盆子30 g，菟絲子20 g，車前子15 g，當歸15 g，丹參30 g，甘草10 g。

方解：進入疾病的后期，藥毒、濕熱、濁毒等邪氣已去，正氣大傷，故而重在補益，大劑量益氣滋腎的藥物能夠促進腎小管功能快速恢復，恢復腎臟的生理功能。參芪地黃湯廣泛用于腎臟病的治療，能夠改善腎衰竭氣陰兩虛證患者的腎臟功能和臨床癥狀。有研究表明，參芪地黃湯能夠增強HPA（下丘腦-垂體-腎上腺軸）的功能，HPA 在炎癥和免疫應答過程中發揮著重要作用,促腎上腺皮質激素（ACTH）可促進腎上腺皮質分泌腎上腺糖皮質激素（GCS），抑制致炎因子。同時,ACTH 能夠抑制腎小球硬化、腎間質纖維化以及腎小管萎縮,從而發揮腎臟保護作用[13]。乙酰唑胺會導致鉀離子、鈉離子排出增多，進入多尿期，則鉀離子排出更多，表現為明顯的低鉀血癥，屬于中醫“腎氣不固，精微下泄”的范疇，故以五子衍宗丸補腎益精。并且，現代研究表明，蟬花菌絲可改善腎小管病理損傷，具有抗腎間質纖維化的作用[14-15]。

3 中西醫結合治療的對策

對于本病的治療，西醫主要采用停藥、補液、糾正酸中毒、維持電解質平衡、降尿酸等治療；對于達到腎臟替代治療指征者，需積極行腎臟替代治療，否則可能引起不可逆腎臟損害。血液透析是最有效的方案之一，但是血液透析又會增加一些臨床癥狀或者改變疾病臨床表現的演變。

劉旭生教授認為，患者的腎小管酸中毒嚴重，短期的血液透析無法完全糾正酸中毒，透析后仍伴有消化道癥狀者，選用降逆和胃、行氣止嘔之法，以求快速恢復胃腸功能。消化道癥狀緩解后，患者尿量仍少，腰酸脹痛者，重用清熱利濕、活血解毒之法，配合腎康注射液靜滴，以祛濕熱、濁毒之邪。尿量開始增多時，表明腎小管內堵塞開始改善，重用活血行氣、利濕排石之法，配合丹參川芎嗪注射液或丹參注射液等活血化瘀的中成藥靜滴，逐漸減少血液透析的劑量。進入多尿期，腎功能逐漸恢復，血肌酐逐漸下降，重用益氣養陰、補腎益精之法，配合黃芪注射液或參芪扶正注射液靜滴，合用金水寶膠囊或百令膠囊口服以促進腎小管功能快速恢復。

4 預防對策

對于乙酰唑胺導致急性腎損傷的預防顯然比治療更重要。正如《素問·四氣調神大論》所言：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎？”

4.1 嚴格掌握乙酰唑胺使用的適應癥，早期識別高危病人，防止濫用

乙酰唑胺是預防和治療急性高原病的首選藥物，以往認為預防劑量為125-250 mg，每天兩次，更多的證據支持62.5 mg 每天兩次的劑量也能預防急性高原病，且更加安全。故建議醫生在為50歲以上的成年人開乙酰唑胺處方時，應該考慮年齡及缺氧會降低乙酰唑胺在體內的清除率[16]。

對有腎損害高危因素者（如有高血壓病、糖尿病、慢性腎小球疾病等基礎疾病者），應避免使用乙酰唑胺，如果必須使用，需提前告知患者可能出現的不良反應，特別是一些嚴重的不良反應。同時，應用對腎臟有保護作用的中藥或中成藥來預防腎臟相關不良反應，如蟲草制劑、黃芪復方等。

4.2 及時監測，早期診斷

監測腎小管功能早期損傷的生物學標志物，如N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG 酶），胱抑素C，尿β2-微球蛋白等，并且及時完善腎功能及電解質等檢查。同時，用藥時注意監測：飲水量、身體狀態及尿量情況。

4.3 強調水化、堿化

特別是對進入海拔較高地區或者已出現急性高原反應者，必須大量飲水，同時堿化，防止藥物結晶形成。

5 典型病例

潘某，女性，52歲，2018年9月23日入院?；颊呷ノ鞑厍? 天開始口服乙酰唑胺預防高原反應，共服1周。朝拜過程中，患者出現尿量急劇減少，惡心嘔吐，腹脹納差，發熱等不適。經當地醫院治療，癥狀無緩解，遂急來院。入院見：尿量減少，每日約300-400 ml，雙下肢不腫，惡心嘔吐，胸悶腹脹，食少納呆，頭暈乏力，身體困重，大便干結。舌暗紅，苔黃膩，脈弦滑數。輔助檢查：腎功能：Urea 33.82 mmol/L，Cr 820 umol/L，TCO212.6 mmol/L，UA 1441 umol/L；低鈣、低鈉、低鉀（K+2.79 mmol/L），BNP 96.1 pg/ml，血常規、PTH、繼發性因素均正常。尿液分析：尿酸鹽結晶陽性，尿沉渣、尿蛋白陰性。雙腎CT：雙腎多發小結石、右輸尿管中段小結石，輸尿管未見擴張。既往規律體檢，無腎臟疾病。入院后予以糾酸，堿化尿液，補液，降尿酸，血液透析等治療，但患者腎功能恢復緩慢，腎中仍有結石，仍有明顯消化道癥狀。遂采用上述中醫辨病思路進行治療，腎功能得以快速恢復，2018年10月26日復查腎功能：Urea 6.38 mmol/L，Cr 77 umol/L，UA 306 umol/L，尿常規、腎臟彩超正常，血壓平穩。隨訪至今，一切指標均正常。

按語：患者年過七七，素有高血壓病史，肝腎陰虛，腎氣不充，腎失所養，容易受藥物偏性的影響，導致藥源性腎損害。此病例為臨床少見病，也是臨床急癥，若不及時運用“辨證結合、機理互參”的辨證思路與方法，可能導致濕濁、瘀毒留在腎小管內，并最終出現不可逆腎衰竭。