基于中醫傳承輔助平臺研究名中醫治療老年肺癌與中青年肺癌用藥規律異同＊

常佳婧，何院生，孫建萍

（1. 山西中醫藥大學護理學院 晉中 030619；2. 山西中醫藥大學附屬醫院 太原 030024）

肺癌自2000年來，其發病率及死亡率呈逐年上升趨勢，目前已躍居惡性腫瘤第一位[1]。通過患病年齡分布研究發現，該病發病率與年齡呈正相關，在80 歲左右達到發病高峰期[1]。但不同年齡段的肺癌患者，其臨床表現有一定差異。老年肺癌患者呈現出各臟器衰弱，臟腑功能不足的表現。中青年肺癌患者，呈現發病迅速，早期轉移率高的特點[2]。由于兩個年齡段肺癌患者有不同的臨床特征，因此比較和分析不同年齡段肺癌患者的用藥特點，對于提高臨床療效具有重要意義。近年來隨著大數據時代的到來，用藥規律方面的數據挖掘研究日益增多，而名老中醫的經驗研究更具權威性及應用性[3]。但目前，通過檢索尚未發現關于老年肺癌與中青年肺癌用藥規律異同的研究，也未發現全國名醫針對老年肺癌的用藥規律研究。因此本文分別收集了我國省級及以上名醫治療老年肺癌與中青年肺癌的文獻，通過統計方法比較兩者的用藥規律，以期更加精準的指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在中國知網、萬方數據知識服務平臺及中文期刊服務平臺中，分別收集建庫至2018年12月間，名中醫治療老年和中青年肺癌的典型病案。檢索方式為在平臺“中醫學”“中藥學”及“中西醫結合”類目下，通過高級檢索主題詞“肺癌”與“治療”或“肺癌”與“經驗”進行查找。合并相同文獻后，課題組3 名相關專業成員全文人工查看，共同選擇符合標準的文獻。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①文獻中包含治療肺癌的典型病案，且病案包括完整的疾病發生發展過程、臨床表現、診斷、辨證、治療經過及方藥；②肺癌診斷標準符合《內科學》[5]；③有明確的年齡表示；④處方醫師為省級及省級以上名醫；⑤方藥劑型為中藥內服湯劑。

排除標準：①合并其他臟器腫瘤者；②合并非肺癌并發癥者；③處方為實驗類、外治法類；④處方記錄不完整或療效不確切；⑤針對肺癌單一癥狀治療的處方。

1.3 數據錄入

依據納排標準最終選出符合條件的處方155個。統計出患者年齡最小31歲，最大89歲。其中31歲-39歲處方8個，40歲-49歲處方20個，50歲-59歲處方47個，60 歲-69 歲41個，70 歲-79 歲32個，80 歲-89 歲7個。依據我國年齡段界定方法[4]，60 歲及以上為老年年齡劃分范圍。遂將60 歲-89 歲肺癌患者病案設定為老年肺癌組，包含80 例。31 歲-59 歲為中青年肺癌組，包含75例。老年組平均年齡（69.76±6.83）歲。中青年組平均（49.56±7.11）歲。

采取一人錄入雙人核對的方式，將以上處方錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)。為使藥物名稱規范，參照了《中華人民共和國藥典》[6]進行了統一，如旱蓮草統一為墨旱蓮；蘇梗統一為紫蘇梗。為使數據精準，將炮制不同或產地不同出現功效差異的藥物進行了區分，如區分了清半夏、法半夏、姜半夏；北沙參、南沙參；川貝母、浙貝母。最終老年肺癌錄入中藥249 種，中青年肺癌錄入230 種。證型錄入時結合實際情況，參照《腫瘤中醫診療指南》[7]，對證型名稱進行規范，如氣滯血瘀、氣血瘀滯統一為氣血瘀滯；陰虛內熱，肺熱陰虛統一為陰虛內熱。由于文獻中多數為相兼證，如痰瘀蘊結，氣陰兩虛證。為便于研究，將兩個證型分別進行了統計。最終老年肺癌錄入8 種證型，中青年肺癌錄入9種。

1.4 數據統計

通過中醫傳承輔助平臺軟件(V2.5)“方劑分析”模塊，使用頻次統計、規則分析、聚類分析等方法，分析名中醫治療老年肺癌與中青年肺癌的用藥規律。

2 結果

2.1 證型分布結果比較

實證方面，中青年肺癌痰瘀蘊結、痰濁阻滯、氣血瘀滯、熱毒蘊結證高于老年。虛證方面，中青年氣陰兩虛、陰虛內熱證高于老年。但肺脾氣虛、肺腎兩虛、腎陽虧虛證低于老年。見表1。

表1 老年與中青年肺癌證型分布結果比較表

2.2 藥物頻次結果比較

通過藥物頻次統計，得到老年肺癌與中青年肺癌頻次最高的前11 位的藥物（見表2）。由表2 可見，兩年齡段所用藥物基本相同，但排序不同。兩年齡段共同使用的藥物有甘草、黃芪、白術、浙貝母、麥冬、茯苓、白花蛇舌草、北沙參、薏苡仁、黨參14 味藥物。老年患者前三位藥物為甘草、黃芪、白術。中青年患者前三位藥物為茯苓、白術、麥冬。

表2 老年與中青年肺癌藥物頻次前11位比較表

2.3 藥物性味、歸經頻次結果比較

老年肺癌與中青年肺癌在四氣、五味、歸經頻次上比較排序均一致，四氣中使用最多的為寒性，其次為溫性（表3）。歸經以肺、脾、胃經為主，其次為肝、心、腎經（表5）。五味中甘味藥使用最多，其次為苦味。但相較而言，老年肺癌甘味藥使用多于中青年，中青年肺癌苦味藥多于老年（表4）。

表4 老年肺癌與中青年肺癌藥物五味頻次比較統計表

表5 老年肺癌與中青年肺癌藥物歸經頻次比較統計表

表6 頻度≥20的藥對組合比較

2.4 藥物用藥模式比較

兩個年齡段統計均取處方數目的20%設置支持度與置信度。老年肺癌設置支持度為“16”，置信度為“0.6”，得到由12味藥物組成的藥對組合29條，其中頻度≥20的有14對，前三對為“黃芪，甘草”“黃芪，白術”“白術，甘草”（見表6）。中青年肺癌設置支持度為“15”，置信度為“0.6”，得到由17 味藥物組成的藥對組合49 條，其中頻度≥20 的有11 對，前三對為“白術，茯苓”“麥冬，北沙參”“黃芪，白術”（見表6）。

2.5 藥物關聯規則組合分析

老年肺癌在支持度為“16”，置信度為“0.6”時進行關聯規則分析，得到22 條藥物配對關聯規則，其中置信度≥0.7 的有10 條。頻次最高的前3 位為“浙貝母，甘草”“薏苡仁，黃芪”“薏苡仁，白術”（見表7）。中青年肺癌在支持度為“15”，置信度為“0.6”時進行關聯規則分析，得到47 條藥物配對關聯規則，其中置信度≥0.7的有32條。頻次最高的前3位為“太子參，茯苓，白術”“太子參，白術，茯苓”“ 白術，薏苡仁，茯苓”（見表7）。

表7 藥物關聯規則組合前10位比較表

2.6 關聯規則網絡圖

老年肺癌關聯規則網絡圖呈現了12 味藥物間的組合，藥物為黃芪、甘草、白術、麥冬、茯苓、浙貝母、白花蛇舌草、北沙參、黨參、桑白皮、苦杏仁、薏苡仁（見圖1）。中青年肺癌關聯規則網絡圖呈現17 味藥物間的組合，為黃芪、甘草、白術、麥冬、茯苓、浙貝母、白花蛇舌草、北沙參、黨參、薏苡仁、百合、生地、陳皮、山藥、桔梗、半夏、太子參。（見圖2）。

圖1 老年肺癌藥物組合關聯規則網絡圖

圖2 中青年肺癌藥物組合關聯規則網絡圖

表8 復雜系統熵聚類老年肺癌藥物組合比較表

表9 復雜系統熵聚類中青年肺癌藥物組合比較表

表10 無監督熵層次聚類老年肺癌新方比較表

2.7 熵聚類分析

依據軟件要求，兩年齡段肺癌均設置相關度為8，懲罰度為2。通過復雜系統熵聚類，老年肺癌出現17對藥物核心組合ⅠⅡ（見表8），中青年肺癌出現13 對（見表9）。在此基礎上，通過無監督熵層次聚類，老年肺癌統計出17個新處方（見表10，圖3），中青年肺癌統計出13個（見表11，圖4）。

3 討論

3.1 藥物頻次分析

通過藥物頻次比較可見，兩年齡段排名前11味的藥物中有10味相同，分別為甘草、黃芪、白術、浙貝母、麥冬、茯苓、白花蛇舌草、北沙參、薏苡仁、黨參。分析可知其為四君子湯加化痰、補陰、解毒藥物等，體現了補氣養陰、化痰解毒的治療原則，可見氣陰兩虛、痰毒互結為兩個年齡段肺癌的共有病機。不同的藥物中老年肺癌是苦杏仁，中青年為半夏。另外，兩組藥物雖然藥物基本相同，但治療側重點不同。老年患者使用頻次最高的前三位藥物為甘草、黃芪、白術。中青年患者為茯苓、白術、麥冬。分析可知，甘草，甘，平，可補脾益氣，調和諸藥。黃芪，甘，溫，可補氣升陽。白術，苦，甘，溫，可健脾益氣。3味藥物均以補脾氣為主，性質偏溫，適用于氣虛的辨證要求。中青年藥物中茯苓，甘，平，可健脾利水。麥冬，甘，微寒，可養陰生津。再加健脾之白術。3 味藥物可健脾益氣養陰，適用于脾氣不足，氣陰兩虛的辨證要求。在補氣的基礎上比老年患者更注重補陰藥及化濁藥的使用。用藥不同的原因，主要是中青年氣陰兩虛證及痰瘀蘊結證較老年多，而老年肺脾氣虛證較中青年多。

表11 無監督熵層次聚類中青年肺癌新方比較表

圖3 老年肺癌無監督的熵層次聚類圖

圖4 中青年肺癌無監督的熵層次聚類圖

小結：兩年齡段肺癌患者共同用藥規律為補氣養陰、化痰解毒。不同點為老年肺癌偏重于甘溫補氣；中青年肺癌治療氣陰同補，補瀉共用。

3.2 性味歸經分析

從藥物性味歸經比較可見，兩者之間差別不大。他們共同的特點是在四氣中最多的為寒性，其次為溫性。寒性藥物多于溫性，考慮原因為兩組年齡肺癌患者均有癌毒侵犯所致的熱毒表現，因此使用了解毒抗癌藥。但解毒抗癌藥多具寒涼特性，而寒涼藥物易傷陽氣[8]，如寒涼藥物使用過多恐使陽氣更傷。因此在使用寒涼藥物的同時，亦選用了較多的溫性藥物來抵御其寒涼之性，以固護正氣。從歸經來看，兩者均以肺、脾、胃經為主，其次為肝、心、腎經。可見肺癌之病除治本臟肺外，亦十分重視脾胃治療。因“脾為后天之本”，“脾為氣血生化之源”，通過補脾可提高氣血生化之力，脾旺則正氣旺[9]。“胃主收納及腐熟水谷”，調胃可增強消化之力，并改善放化療后所致惡心嘔吐等胃腸道反應[10]。“肝主疏泄”“肝主藏血”從肝而治可理氣調血[11]。“心主血脈”血液的運行靠心氣的推動，從心而治可行血化瘀[12]。“腎為陰陽之本”“腎主納氣”，從腎而治可補腎納氣或調解陰陽[13]。由此可見肺癌發病雖在肺部，但與五臟關系均密切[14]。兩者之間的不同點為：老年肺癌甘性藥物使用多于中青年肺癌，而中青年肺癌苦性藥物使用多于老年肺癌。由此可見，針對老年患者用藥偏于甘溫補虛，而中青年患者偏于苦寒瀉實。分析原因，從證型頻次可知，老年虛證總頻次為59次，實證為47次。中青年虛證總頻次為62次，實證為61次。可見老年肺癌病機虛證多于實證，中青年肺癌虛實并重，因此治療時老年肺癌以補虛為主，中青年肺癌補虛瀉實并重。

小結：兩年齡段肺癌用藥的共同點都以寒藥為主，但亦用了較多的溫性藥，以平衡陰陽。因此用藥以寒為主，但寒熱平調。從歸經來看用藥以肺、脾、胃為主，兼顧五臟。不同點為：老年患者使用甘性補虛藥較多，中青年患者使用苦性瀉實藥較多。

3.3 關聯規則分析

關聯規則老年肺癌前三對藥物為“黃芪，甘草”“黃芪，白術”“白術，甘草”，分析可知其均為補氣藥的組合，說明用藥側重補氣。中青年肺癌前三對為“白術，茯苓”“麥冬，北沙參”“黃芪，白術”為健脾化濕、補陰、補氣的藥物組合，說明老年肺癌以補氣為主，中青年肺癌以補氣養陰為主。此結論與藥物頻次分析相同。老年肺癌關聯規則得出的核心處方藥物為黃芪、甘草、白術、麥冬、茯苓、浙貝母、白花蛇舌草、北沙參、黨參、桑白皮、苦杏仁、薏苡仁。此組合為四君子湯加補氣之黃芪；養陰之麥冬、北沙參；化痰平喘之浙貝母、桑白皮、苦杏仁；健脾滲濕之薏苡仁；抗癌解毒之白花蛇舌草。四君子湯為補氣的基礎方。綜合分析，老年肺癌用藥以補氣為主，兼以養陰、化痰、平喘、滲濕、解毒。中青年肺癌關聯規則核心處方為黃芪、甘草、白術、麥冬、茯苓、浙貝母、白花蛇舌草、北沙參、黨參、薏苡仁、百合、生地、陳皮、山藥、桔梗、半夏、太子參。此藥物組成為四君子湯、二陳湯、生脈飲合方加補氣之黃芪、山藥；補陰之北沙參、百合、生地；化痰之浙貝母、桔梗；健脾滲濕之薏苡仁；抗癌解毒之白花蛇舌草等處方。二陳湯為化痰方，生脈飲為補氣養陰方。可見中青年肺癌相較于老年肺癌用藥加重了補陰化痰的力量，得出中青年患者用藥以補氣養陰化痰為主，兼以解毒滲濕。分析原因，中青年肺癌在氣陰兩虛證、陰虛內熱證、痰瘀蘊結證及痰濁阻滯證方面多于老年，因此使用補陰及化痰藥較多。

小結：兩年齡段肺癌治療均使用了補氣藥。區別點為老年肺癌組方更注重補氣；中青年肺癌組方補氣養陰化痰同治。

3.4 新方分析

前所述頻次統計及關聯規則均以分析使用頻率較高的藥物為主。而新方分析所用的熵聚類統計方法，不以頻次高低為前提，而以藥物特性為要點，因此統計得出的結果與前兩者不同，可以得出使用頻次較低但特征屬性較高的藥物組合結果，可從藥物類別上反應用藥規律。從新方分析可見：①老年肺癌所用的理氣化痰方為“陳皮，半夏，枳殼，紫蘇子，芥子”。分析可知：陳皮，苦，辛，溫，可理氣化痰。半夏，辛，溫，可燥濕化痰。枳殼，苦，辛，微寒，可理氣消脹。紫蘇子，辛，溫，可降氣化痰。芥子，辛，溫，可豁痰利氣。可見老年肺癌理氣化痰方用藥偏于辛溫，以理氣化痰為主。中青年肺癌為“枳殼，膽南星，紫草，延胡索，三棱”。與老年肺癌相同的藥為枳殼。不同藥：膽南星，苦，涼，可清熱化痰。紫草，咸，寒，可涼血活血。延胡索，辛，溫，可行氣活血。三棱，辛，苦，可破血行氣。兩組用藥比較，老年肺癌用藥以溫為主，中青年用藥寒熱并用，且在理氣的基礎上使用了化瘀藥。②老年肺癌使用的養陰方為“麥冬，玉竹，北沙參，金蕎麥，靈芝”“黃芪，谷芽，女貞子，山茱萸，枸杞子”；中青年為“熟地黃，山茱萸，五味子，牡丹皮，枸杞子”“麥冬，天冬，玉竹，當歸，生地黃，北沙參”“麥冬，天冬，南沙參，生地黃，百合，北沙參”。相同的藥物有麥冬，玉竹，北沙參，山茱萸，枸杞子，都為養陰之品。不同的藥物中，老年肺癌使用的藥物金蕎麥，微辛，涼，可清熱解毒。靈芝，甘，平，可補氣平喘。谷芽，甘，溫，可健脾補氣。女貞子，甘，涼，可滋補肝腎。中青年肺癌不同藥物中熟地黃，甘，溫，可滋陰補腎。五味子，酸，溫，可收斂生津。天冬，甘，寒，可養陰生津。當歸，甘，溫，可補血活血。生地黃，甘，寒，可清熱生津。南沙參，甘，微寒，可養陰化痰。百合，甘，寒，可養陰潤肺。可見兩者的區別是老年肺癌在補陰的基礎上加了補氣之品，而中青年肺癌加了養血之品。③老年使用的消食化痰方為“神曲，前胡，山楂，麥芽，土茯苓”；中青年為“葶藶子，山楂，麥芽，川貝母，雞內金”。相同藥物為山楂，麥芽。不同藥物中老年肺癌為神曲，甘，溫，可健脾消食。前胡，辛，微寒，可降氣化痰。土茯苓，甘，平，可除濕解毒。中青年肺癌藥物中葶藶子，苦，大寒，可瀉肺行水。川貝母，甘，微寒，可化痰散結。雞內金，甘，平，可消食化石。相較而言，老年肺癌用藥偏溫，中青年用藥偏寒。中青年肺癌較老年肺癌在消食化痰上，增加了行水、散結的藥物，藥力較猛。④老年使用的解毒抗癌方為“山豆根，拳參，雞血藤，五爪龍，荷葉”；中青年為“桃仁，冬瓜仁，藕節，魚腥草，貓爪草”。現代研究表明山豆根、雞血藤、貓爪草、魚腥草都具有抗肺癌作用[15-18]。具體分析老年肺癌中山豆根、拳參、五爪龍均可清熱解毒。雞血藤，苦，溫，可通絡除濕。荷葉苦，平，可清暑化濕。中青年方中桃仁，苦，平，可活血化瘀。冬瓜仁，甘，微寒，可清肺化痰。藕節，澀，平，可止血化瘀。魚腥草，辛，微寒，可清熱解毒。貓爪草，辛，溫，可解毒散結。可見老年肺癌在解毒抗癌的基礎上用了除濕藥，中青年肺癌則增加了化痰散結藥。

小結：老年肺癌與中青年肺癌在新方中都含側重于理氣化痰、養陰、消食化痰、解毒抗癌的方劑。不同點為：在理氣化痰時，中青年肺癌較老年肺癌增加了化瘀藥。在補陰時，老年肺癌為補氣養陰，中青年為補血養陰。在消食化痰中，中青年肺癌增加了利水散結藥物。在解毒抗癌中老年肺癌增加了除濕藥，中青年增加了化痰散結藥。另外，在理氣化痰和消食化痰上，老年肺癌用藥偏溫，中青年肺癌用藥偏寒。兩組用藥出現差異的原因主要是兩個方面：如兩組藥物體現的總體功效及藥性有區別，主要與病案證型有關，如中青年較老年患者實證證型比例高，因此中青年使用化瘀利水散結等瀉實藥物也較多。而對于總體功效相同藥物選用有差異的情況，主要與病案個體化病因病機有關，如氣滯證，患者若伴疼痛多選延胡索，兼痰濕多用陳皮。

綜上所述，兩年齡段肺癌患者用藥規律共同點為常用補氣養陰、化痰解毒藥。用藥以寒為主，兼顧熱藥；以治肺、脾、胃為主，兼顧五臟。不同點為老年肺癌多用甘溫補虛藥，中青年肺癌多用苦寒瀉實藥。補虛方面老年患者注重補氣，中青年患者氣陰同補。在瀉實方面，中青年肺癌比老年肺癌更注重化痰散結藥的使用。新方分析的結果中，在理氣化痰、消食化痰、解毒抗癌時，中青年肺癌較老年肺癌增加了祛瘀散結藥。而兩組的補陰方式亦不同，老年肺癌為補氣養陰，中青年肺癌為補血養陰。