中醫、中藥領域fMRI研究的文獻計量學評價＊

王建軍，李晉芳，蔡浩斌，鄭浩濤，孔繁鑫，劉立瑾，周流暢，龐喜樂，虢周科

（1. 深圳市中醫院 深圳 518033；2. 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院 深圳 518033；3. 廣州中醫藥大學同等學力申請博士學位人員 廣州 510006）

功能磁共振（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）技術是腦科學領域的前沿影像技術，能基于人腦從整體水平進行功能信息的定位，實現無創、三維、動態的腦功能成像，是探索大腦功能的必備研究工具。近十年來，除針灸之外，中醫、中藥領域也涌現出一批運用fMRI技術的原創研究，在探索中醫臨床療效、中醫證候、中醫體質等方面進行了有益的探索。本文從文獻計量學的角度總結該領域的研究現狀、熱點及趨勢，為今后進一步深入研究提供較為客觀依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①自建庫至2018年國內外正式發表的應用功能磁共振研究中醫藥科學問題的文獻資料。②文獻以中醫藥科學問題如證候、療效、五態人格等為研究主題；③文獻中功能磁共振以血氧水平依賴（Blood Oxygenation Level Dependent，BOLD）、彌散張量成 像（Diffusion Tensor Image，DTI）或 磁 共 振 波 譜（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）為主要掃描序列。

排除標準：①研究中未涉及功能磁共振掃描序列，如僅使用傳統T1 加權像（T1 weighted image，T1WI）；②文獻不以中醫藥為主要研究主題，僅在論述中提及；③文獻以穴位、經絡或針灸為主要研究內容；④文獻數據完整性及準確性差；⑤文獻來源于簡訊、文獻摘要、聲明、通知、廣告等；⑥一稿多投（對此類文章只統計發表時間最早的一篇）。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）和萬方數據庫。文獻檢索語種為中文和英文，檢索時間均為建庫至2018年12月。追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。fMRI檢索詞如下：AB =（‘局部一致性'+‘ReHo'+‘低頻振幅'+‘ALFF'+‘各 向 異 性'+‘FA'+‘平 均 彌 散 率'+‘功能連接'+‘拓撲'+‘圖論'+‘小世界'+‘默認網絡'+‘DMN'+‘執行控制網絡'+‘突顯網絡'+‘背側注意網絡'+‘視覺網絡'+‘感覺運動網絡'+‘體素'+‘種子相關分析'+‘獨立成分分析'+‘腦功能'+‘腦網絡'+‘功能 磁 共 振'+‘fMRI'+‘靜 息 態'+‘resting state'+‘神 經影 像'+‘任 務 態'+‘血 氧 水 平 依 賴'+‘BOLD'+‘彌 散 張量 成 像'+‘DTI'+‘MRS'+‘磁 共 振 波 譜'+‘結 構 網 絡'+‘功能網絡'+‘數據驅動'+‘理論驅動'+‘腦功能區'+‘功能成像'+‘激活區'）。

1.3 數據庫的建立

將所有檢索記錄、文獻全文導入NoteExpress 軟件，建立包含題名、作者、作者單位、發表時間、載文期刊、關鍵詞、摘要等信息的數據庫。由兩位研究者獨立逐篇閱讀文獻題目、文獻摘要以及文獻全文，按照預先設計的資料提取方案對文獻進行篩選，如遇分歧，則由第三方協助裁定。

按照如下規則對數據庫進行規范：以健康受試者或患者作為研究對象的研究劃為臨床研究。其中，如干預方式為中醫藥，結局指標包括fMRI 指標，則并增加“臨床療效”關鍵詞；如不存在干預手段，且以中醫證候作為分組標準進行fMRI研究，則增加“中醫證型”關鍵詞；對于涉及特殊中醫藥科學問題，如“苦味”“五態人格”等，則增加“特殊話題”關鍵詞。以實驗動物為研究對象的研究劃為動物研究，增加“療效機制”關鍵詞。對于純理論的非觀察性、非干預性研究則劃為理論研究。對于不同來源（會議論文、學位論文與期刊論文）的文獻內容重復的，以在線發表的期刊論文為準；對于不同來源的文獻，如其關鍵研究元素（樣本量或觀察指標）不一致，則視為不同的研究，均納入到數據庫進行統計。

圖1 文獻發表量頻數分布圖

1.4 數據處理

利用Excel 的繪圖和統計功能，對所建數據庫分別進行論文量年度變化、載文期刊、研究人員和研究內容的統計分析。利用NoteExpress 文獻管理軟件導出作者共現矩陣及關鍵詞共現矩陣，分別以作者名和關鍵詞作為網絡（network）中的節點（node），以作者與作者之間、關鍵詞與關鍵詞之間的關聯關系作為網絡中的邊（edge），采用Gephi 0.9.2 軟件對其關系進行可視化處理。

2 結果

2.1 發文量

通過上述文獻檢索策略，共檢索到中文文獻3938篇，英文文獻133 篇。排除重復文獻423 篇，通過標題與摘要篩查后排除明顯與研究主題無關的3256 篇文獻，根據納入及排除標準全文篩查后排除251篇，最終得到與中醫藥相關的fMRI 文獻共141 篇。如圖1 所示，該領域最早的文獻發表于2003年，并一直保持5篇/年左右的發展態勢。自2011年開始該領域的文獻突破10篇/年，并呈現逐年增高趨勢。

2.2 文獻來源及研究方向

從文獻來源看，所納入的141 篇文獻以中文文獻為主，達到127 篇，英文文獻有14 篇。中文文獻中包括68篇期刊論文，52篇學位論文及7篇會議論文。

從研究方向來看，無論是中文還是英文文獻，臨床研究所占比例最大，說明臨床研究是目前該領域研究的熱點。在納入的所有文獻中，臨床療效和中醫證候的文獻共有94 篇，占比高達66.67%，說明療效和證候研究是臨床研究中的重點，這個趨勢無論在中文期刊論文、學位論文還是英文SCI 中都有相同的發現。但是，我們通過文獻梳理也發現，盡管特殊話題的研究數量很少，卻有很多有意義的原創設計和基于中醫理論的原創研究。如梁永輝等[1]通過磁共振波譜技術發現腎虛與聽力減退、聽皮層神經元的丟失有一定的相關性；Ning Y 等[2]探討了腎虛和認知損害的關系；謝明國等[3]研究發現黃連苦味對靜息態腦網絡活動有影響，以味覺中樞及情緒相關腦區表現明顯；李旭豐[4]、趙文濤[5]則從不同角度探討了中醫人格和體質與腦功能的關系。

在理論研究及動物機制研究方面，中文期刊論文中動物機制研究有8 篇，理論研究有19 篇，這與學位論文、英文SCI論文所涉及的研究內容明顯不同：學位論文中有4 篇為動物機制研究，僅有1 篇理論研究；而SCI 論文中全部為動物機制研究，沒有理論研究。見表1。

表1 文獻來源及研究方向

表2 中文期刊發文量前10名

表3 英文SCI期刊發文量

表4 作者發文量頻數及累計頻率

表5 發文量3次及以上的作者

2.3 發文期刊

從期刊來看，共有55種不同名稱的期刊發表此類研究，其中包括中文期刊43 種，英文期刊12 種，見表2、表3。如表2所示，載文頻次較高的期刊均為北大中文核心期刊，其中北京中醫藥大學學報、中華中醫藥雜志、中國中西醫結合雜志、遼寧中醫雜志的頻次依次為6、5、4、3，世界科學技術中醫藥現代化、中國中醫基礎醫學雜志、中國中藥雜志、中華中醫藥學刊等發表頻次均為1。這可能與期刊的研究側重點不同有關，如中國中藥雜志更關注中藥技術，而中國中醫基礎醫學雜志則側重于基礎原理機制的研究。同時，此類研究也廣泛發表于科技核心和其他各種統計源期刊。

2.4 文獻作者發文數量

從作者頻次來看，所納入的全部文獻共涉及426名研究者。由表4、表5 可知，發文量在5 次及以上的研究者僅占1.41%，其中王玉來發表9 篇，劉子旺發表8 篇，為該領域發表文獻最多的專家；發文量為6 篇的研究者共2 位，分別為王愛成、唐啟盛，發文量為5 篇的研究者共2 位，分別為張仲偉、李麗。發文量為4、3篇的研究者頻次分別為5、18，其詳細的研究者姓名列于表5。發文量為2 次的研究者占比11.97%，而發文量為1 次的研究者占比81.22%，共占比93.19%，說明該領域大部分研究者僅參與研究，參與的深度有待進一步加強。

2.5 核心作者及團隊研究方向

我們從NoteExpress 中導出426*426 的作者共現矩陣，保存為.csv 格式，導入Gephi 0.9.2，計算其模塊化指標為0.451，平均度為7.198，平均加權度為8.207。采用模塊化指標將作者網絡圖自動分割成不同的模塊，并用不同的顏色進行標識。如圖2所示，不同節點及邊的顏色構成不同的社團，以此區別不同的作者群體。中間彩色社團代表了更高的模塊化水平，說明該作者群之間的聯系更加緊密。不同的節點及作者名稱字體的大小表征了其發表文獻頻次的高低，節點越大，名字字體越大，說明其發表文章頻次越高。

基于上述中間緊密、周圍稀疏的作者共現網絡圖譜，可以清晰地看出該研究領域的核心作者及其團隊，結合表5所示的高頻專家，對處于同一網絡的作者發表文獻進行人工追蹤、閱讀，明確其研究病種、治法、干預手段及擅長的fMRI 技術等研究內容，從而形成該領域的核心專家團隊、所在單位及團隊標簽，列于表6。其中王玉來團隊代表了北京中醫藥大學東方醫院團隊，其團隊標簽“肝氣郁、中醫神經信息學、任務態功能磁共振”分別表征了其研究對象、研究理論學說及研究工具；唐啟盛團隊代表了北京中醫藥大學第三附院團隊，其研究方向為基于磁共振波譜研究頤腦解郁方治療卒中后抑郁焦慮；李麗團隊代表了首都醫科大學附屬北京友誼醫院團隊，其研究方向為基于靜息態fMRI 或MRS 研究抑郁癥及其中醫證型差異；劉岑團隊代表了北京中醫藥大學東直門醫院團隊，其研究方向為基于靜息態fMRI 的腦網絡研究益腎逐瘀法治療帕金森病的臨床療效；張占軍團隊代表了北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室研究團隊，其研究方向為基于靜息態或任務態fMRI研究中藥復方治療輕度認知障礙的隨機對照研究。

表6 中醫藥fMRI研究核心團隊

通過研究團隊的結構和方向的梳理，我們發現，中醫藥fMRI研究團隊主要集中在北京，以北京中醫藥大學為主。同時，該領域的研究團隊充分體現了多學科合作的研究態勢：①中醫藥大學與其他機構進行跨專業合作研究，如王玉來團隊中尹嶺來自中國人民解放軍總醫院，研究方向為神經信息學；李麗團隊中賈竑曉來自首都醫科大學附屬北京安定醫院。②所有研究團隊中均包含了心理學、認知神經科學領域跨學科專家，如王玉來團隊中單保慈來自中國科學院高能物理研究所、唐啟盛團隊中臧鳳超來自東南大學江蘇省分子影像與功能影像重點實驗室；李麗團隊中賀永、夏明睿來自北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室；張占軍本身就是認知神經科學專業，通過與中國中醫科學院、北京中醫藥大學附屬醫院等臨床團隊合作，進行了系列認知功能障礙的fMRI研究。

2.6 關鍵詞聚類

我們從NoteExpress 中導出341*341 的關鍵詞共現矩陣，保存為*.csv 格式，導入Gephi 0.9.2，設置模塊度為隨機算法、使用權重、解析度為1.5，計算其模塊化指標為0.466，得到顏色不同的5個模塊。如圖3所示，不同節點及邊的顏色構成不同的小的社團，以此區別不同的關鍵詞群體。處于下方的彩色社團代表了更高的模塊化水平，說明這些關鍵詞之間聯系更加緊密；不同的節點及關鍵詞名稱字體的大小表征其出現頻次的高低，即：節點越大，字體越大，說明其出現的頻次越高。

基于關鍵詞共現網絡圖譜，我們可以清晰地了解該領域目前主要研究內容及技術。從磁共振模態來說，靜息態fMRI、任務態fMRI、氫質子磁共振波譜及彌散張量成像是目前該領域的主流技術。從研究內容來看，中醫證候和臨床療效的研究是目前的重點研究方向，這與表1 的頻次統計結果相符。從不同模塊化組成來看，臨床療效更多地與靜息態/任務態fMRI 聯系，并呈現一致的顏色社團，說明其聯系緊密，往往同時出現；而中醫證型與DTI、MRS 呈現一致的社團顏色，說明這兩項技術更多地用于中醫證候的研究，這與臨床療效研究中采用的磁共振模態不同。在關鍵詞“磁共振波譜”下方還可見“療效機制”與其緊密聯系，并處于同一種社團顏色，說明fMRI 的動物療效機制研究中，研究者更多地使用了磁共振波譜技術；關鍵詞“抑郁癥”與“靜息態磁共振”緊密連接并處于同一社團顏色，提示基于BOLD 的靜息態是抑郁癥中醫藥研究的常見研究設計范式。此外，大量散在的節點離散分布，考慮與該領域尚處于發展的初級階段，研究對象及內容差異性較大有關，也可能與中醫藥關鍵詞設置異質性高有關。

圖3 關鍵詞共現網絡知識圖譜

3 討論

磁共振現象早在1946年就被Bloch 和Purcell 發現[6]，直到二十世紀九十年代，隨著血氧依賴水平的功能磁共振的出現，才使得fMRI技術用于腦功能研究[7]。近二十年來，隨著腦科學的發展和高場強磁共振的普及，fMRI 技術手段也得到了顯著的發展[8]。本文聚焦于 目 前 主 流 的 幾項fMRI 技 術：BOLD-fMRI、DTI 及MRS。事實上，中醫領域內基于fMRI 技術的針灸、穴位等相關研究發展較早，且已經取得了長足的進步，有較多的文獻進行了總結[9-11]，所以并不包括在本研究范圍內。本研究發現，除外針灸后，中醫、中藥領域的原創fMRI研究開始于2003年[12]，在近十年才得到顯著的發展。雖然2018年的文獻數較2017年似有回落的趨勢，但本研究數據檢索截至于2018年12月以前，且從論文的接收到發表會有一定時間的滯后，因此可能會對年度發文量結果產生影響。縱觀近十年的數據趨勢，從2011年突破10篇/年后一直保持增高的趨勢，隨著腦計劃在我國的落地[13]，相信未來將繼續呈現增高態勢。

目前，fMRI 領域的研究尚處于初級階段。高達93.19%的研究者僅發表1 篇或2 篇研究論文，發表頻次最高的研究者有9 篇，且僅有1 人，發表頻次在3 及以上的研究者僅有28人。一方面，跨學科的研究態勢是該研究領域最大的學術壁壘，在核心團隊作者群中，大部分研究都有非中醫藥背景的專家參與，如影像科領域、神經信息學領域、精神科領域和認知神經科學領域等，這增加了研究的準入門檻和難度；另一方面，目前該領域的高質量團隊大多集中在北京，這也從某種程度上支持這個觀點，但是，正因為如此，這才使得該領域的研究變得更有價值，如張占軍團隊的系列合作研究[14-16]通過任務態fMRI 的研究范式，表征了中醫藥改善認知的臨床療效，并發表了多篇高質量SCI 論文，為中醫藥同類研究提供了方法學參考。而基于fMRI的多模態影像分析技術，通過不同專業背景的研究者的通力合作，為理解中醫藥科學問題提供了可借鑒的思路和方法，如謝明國團隊[3]研究發現黃連苦味對靜息態腦網絡活動有影響；梁永輝[1]、Ning Y等[2]研究了腎虛與聽皮層神經元的丟失和認知損害的相關性。今后的研究可進一步聚焦中醫藥原創理論，并結合fMRI 技術特點轉化為具體的科學問題進行深入研究，如證候的本質可通過“同病異證”和“異病同證”的影像學證據來闡釋、情志相勝理論可引入任務態的研究設計，針對不同基礎情感反應（恐、喜、怒等）的即時腦區激活差異進行驗證。

目前，fMRI 領域的研究以臨床研究為主，主要研究方向為臨床療效和中醫證候實質研究，這符合fMRI基于人腦的非侵入性技術優勢[17-18]，而fMRI 技術直接對腦的功能活動狀態從系統水平進行信息定位[19]，對探索整合的中醫證候外表型機制提供了技術平臺。通過關鍵詞共現分析，可知在研究模態選擇上具有一定的傾向性，如臨床療效研究更多地使用BOLD-fMRI技術，而中醫證型研究更多地使用DTI和MRS，而動物機制研究更多地使用MRS。但是，不同影像模態反映了不同的神經信息，除了臨床可及性，根據研究目的選擇合適的模態更有利于凸顯研究結果，而結構與功能的多模態融合將成為未來研究的趨勢[20]。在研究靶點選擇上，現有研究多集中在局部腦功能/微結構及生化的變化上，如低頻振蕩振幅（ALFF）[21-23]、各向異性（FA）[24-25]等，僅少數研究將目光延申到環路[26-27]及大尺度腦網絡[28]的研究水平。隨著磁共振分析技術的發展，腦網絡研究能從整體水平研究大尺度腦網絡的“整合”及“分離”特征[29]，充分融合節點-環路-網絡等不同維度信息[30]，為基于“整體觀念”的中醫藥科學問題研究提供了更深刻的理解。在數據處理方式上，經典的研究是在先驗理論的指導下，通過構建感興趣區從而實現組間比較，但結合中醫藥的學科特性，基于數據驅動的處理分析方式能前瞻性挖掘數據結構特征，有效地避免結果受到主觀先驗理論的影響[31-32]，為中醫藥原創性發現提供了技術支持。

中醫藥充分擁抱fMRI 技術是利用現代科學技術進行中醫藥原始創新的重要內容之一，將復雜的中醫藥臨床問題抽象、分解為腦科學背景下的多個科學問題進行系統研究，有助于中醫藥原創理論、成果得到更廣泛的認同。以下四方面將使今后的研究得到進一步優化提高：①證候本質研究應使用標準化、客觀化的研究工具，增加證候診斷的穩定性和可重復性；②療效機制研究應首先保證高質量的臨床療效證據，在此基礎上的fMRI機制研究才具有現實意義；③充分利用fMRI技術特點，根據具體問題合理選擇研究設計（任務態或靜息態）、研究靶點（節點或環路或網絡）及數據后處理方式（數據驅動或理論驅動），多模態（BOLD 或MRS 或DTI 或結構MRI）融合是未來發展的趨勢，大尺度腦網絡研究符合中醫藥“整體觀念”的學術范式；④立足中醫藥現實問題，充分吸納多領域研究成果，深化跨學科合作有助于中醫藥領域涌出更多的原創性發現。