利用SEER數據庫進行胃印戒細胞癌患者生存預后Nomogram圖的構建

王震，趙春臨，毛浩勛

(鄭州大學第一附屬醫院 胃腸外科，河南 鄭州 450052)

胃癌是世界上最常見的腫瘤[1-2]，根據其形態學分類可以分為腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌等[3]。胃印戒細胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，在原發性胃癌中占3.4%～39%[4-5]，分化程度差，惡性程度高[6]。目前，胃印戒細胞癌的發病機制并不明確。有報道稱，胃印戒細胞癌起源于黏膜固有層中腺體頸部未分化的干細胞，其特點是能夠在黏膜層內廣泛播散，但侵犯至黏膜下層相對于胃非印戒細胞癌較慢[7-8]，一旦突破黏膜下層就會快速進展，導致患者預后較差。早期胃印戒細胞癌診斷率并不高，一般發現時已經處于進展期[9-10]。盡管目前胃癌外科手術、輔助化療及系統治療方案較前明顯改善，但胃印戒細胞癌的預后仍然不容樂觀。本研究基于監測、流行病學和結果(Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER)數據庫，分析胃印戒細胞癌預后的影響因素，并構建列線圖(Nomogram圖)，旨在探討胃印戒細胞癌患者的預后，以預測胃印戒細胞癌患者的生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料數據來源于美國國立癌癥研究院(National Cancer Institute，NCI)在1973年建立的SEER數據庫。通過SEER*Stat 8.3.5軟件提取了2010—2015年SEER數據庫登記的胃印戒細胞癌患者信息，共2 439例。患者納入信息包括年齡、性別、種族、原發部位、分化程度、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、手術方式、化療。從SEER數據庫獲得了訪問和使用數據集的簽名授權和權限。由于SEER數據庫的數據是公開的，并且去除了患者身份識別信息，無需獲取當地倫理委員會對SEER數據庫數據的批準。

1.2 選取標準納入標準：(1)病理結果明確診斷為胃癌；(2)隨訪信息完整的數據；(3)依據第8版UICC/AJCC TNM 分期系統對病例進行分期。排除標準：(1)多源性腫瘤；(2)死于其他癌癥或死因不明；(3)腫瘤類型、分化程度及分期等不完整的數據。

1.3 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件對數據進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。采用Kaplan-Meier法計算患者1、3、5 a生存率，并采用Log-rank檢驗進行分析。對有統計學意義的患者變量，采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。將多因素分析中有統計學意義的變量納入RStudio 1.1.463軟件構建Nomogram圖。采用Bootstrap法(自抽樣次數B=1 000)進行內部驗證，繪制受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線，然后使用曲線下面積(area under the curve，AUC)評估，顯示模型的預測準確度，AUC為0.5～1.0，AUC越大表明區分受試者結果的準確性越高。對構建的Nomogram 圖進行校準，同時繪制校正曲線。校準圖形越接近于斜率為1的直線，Nomogram圖預測越準確。

2 結果

2.1 胃印戒細胞癌患者臨床病理參數與預后的關系采用Kaplan-Meier法計算患者1、3、5 a生存率，并進行Log-rank檢驗分析。結果顯示，年齡、種族、原發部位、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、手術方式均與胃印戒細胞癌患者的預后相關(均P<0.05)。見表1。

表1 胃印戒細胞癌的生存率比較(n，%)

2.2 生存預后的影響因素分析根據胃印戒細胞癌生存分析結果，進一步進行多因素Cox 風險回歸分析，以風險比(hazard ratio，HR)和95%置信區間(confidence interval，CI)為指標。研究結果顯示，年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、手術方式是影響胃印戒細胞癌患者預后的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 胃印戒細胞癌的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 構建Nomogram圖納入多因素Cox 風險回歸分析模型中的有統計學意義的預后影響因素，包括年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、手術方式，構建1、3、5 a生存率的Nomogram圖。見圖1。根據每一特征的不同分類向上投射到小尺標即可得出每一項的分值，將各項分值相加即為總分值，從總尺標向下投射即可得出患者1、3、5 a生存率。

圖1 胃印戒細胞癌患者的Nomogram圖

2.4 Nomogram圖的驗證采用Bootstrap 法對 Nomogram 圖進行內部驗證，自抽樣次數B=1 000。對模型進行1、3、5 a生存時間的ROC曲線繪制并建立校準曲線，1 a生存時間AUC為0.747(95% CI：0.745～0.749)，3 a生存時間AUC為0.784(95% CI：0.782～0.786)，5 a生存時間AUC為0.788(95% CI：0.786～0.790)。見圖2。結果顯示，具有良好的預測價值，建立校準圖。見圖3。1、3、5 a生存率的校正曲線均靠近理想的斜率為1的直線，表示預測值和實際觀測值之間具有良好的一致性。

A為1 a生存時間ROC曲線；B為3 a生存時間ROC曲線；C為5 a生存時間ROC曲線。

A為1 a生存率校正曲線；B為3 a生存率校正曲線；C為5 a生存率校正曲線。

3 討論

本研究基于SEER數據庫構建了一個預測胃印戒細胞癌患者預后的Nomogram圖模型，并進行了驗證。Nomogram圖可將不同因素對預后影響的大小進行整合并將結果可視化地展現出來，以對患者的生存率進行個體化的預測，被廣泛用于腫瘤患者的預后評估[11-12]。近年來，已有許多通過結合多種預后相關因素，對某些惡性腫瘤進行風險評估及量化，并成功構建Nomogram模型的報道[13-14]。相對于傳統方法，Nomogram圖可以更快速、便捷及精確地作出預測，其預測價值優于其他評價體系[15]。SEER數據庫是美國癌癥數據主要來源之一，涉及多個系統的腫瘤，收集了大樣本的腫瘤登記數據，為腫瘤學的臨床研究提供了良好的數據支持，對腫瘤預后的研究很有價值[16]。經美國SEER數據庫提取分析能夠快速、準確得出腫瘤患者的預后影響因素，為構建Nomogram圖提供了充分的數據支持。

本文納入2 439例胃印戒細胞癌患者，納入了多種可能影響胃印戒細胞癌預后的因素，計算1、3、5 a生存率，進行Log-rank檢驗，并通過多因素Cox回歸分析得出年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結轉移、手術方式為影響胃印戒細胞癌預后的獨立危險因素。(1)性別。有研究顯示，由于胃印戒細胞癌組織中雌激素和孕激素受體高表達[17]，胃印戒細胞癌多見于女性患者[5]。也有研究顯示，胃癌還是好發于男性患者[18]。性激素是否為胃癌預后的危險因素，仍需進一步的研究[19-20]。本研究納入數據中女性患者為1 154例，男性患者為1 285例。本研究中，Cox比例風險回歸分析提示高齡為影響胃印戒細胞癌預后的危險因素。(2)種族。胃癌是一種受環境、生活習慣等因素影響較大的腫瘤，所以不同地域差異也是影響胃癌的重要因素之一[21]。本研究中，生存分析顯示其他人種生存率高于黑種人、白種人。多因素分析進一步說明人種為胃印戒細胞癌預后的危險因素。(3)分化程度和分期。胃印戒細胞癌呈彌漫性進展，具有分化程度差、惡性程度高的特點，腫瘤分期越晚，往往提示預后越差。本研究中，生存分析表明分化程度無顯著差異，可能是因為本研究納入的胃印戒細胞癌數據多為低分化期病例，生存預后未表現出統計學差異。(4)治療方式。有研究報道早期胃癌預后較好，術后生存率可達90%[22]。對于進展期胃癌，首選治療仍然是手術切除。一般認為由于胃印戒細胞癌分化程度差，侵襲轉移能力強，淋巴結轉移率高，大多發現時腫瘤已處于進展期，均可考慮行全胃切除術。也有部分研究表明位于遠端胃的原發腫瘤，根治性遠端胃切除和全胃切除在腫瘤復發率上無明顯差異[23-24]，這可能是由于大部分胃全切術后患者營養狀態較差，導致總體預后不好。本研究中，胃印戒細胞癌手術方式生存率分析顯示胃部分切除組患者預后優于胃全切除手術治療組，且Cox比例回歸分析顯示手術方式為胃印戒細胞癌預后的危險因素。因此，對于胃印戒細胞癌的手術治療，在保證切緣切除陰性及解剖結構合理的基礎上，考慮合理地縮小手術切除范圍，可達到良好的預后。根據最新胃癌治療指南，認為輔助化療可以改善胃癌的預后，但部分研究提出，胃印戒細胞癌的化療敏感性低于非印戒細胞癌[25]，也有研究認為這種評估結果仍然存在爭議[26]。本研究結果提示胃印戒細胞癌患者未化療組預后較差。由于數據庫未提供更加具體的化療方案，無法進一步研究胃印戒細胞癌的化療敏感性。

本研究將多因素Cox回歸分析中影響胃印戒細胞癌患者預后的危險因素全部納入，構建了Nomogram圖。ROC曲線結果顯示1、3、5 a生存時間的AUC具有較好的預測能力，校正曲線也表現出良好的一致性。但本研究僅基于SEER數據庫，具有一定局限性，需要進行進一步的外部驗證。此SEER數據庫未給出具體的化療方案，無法探究胃印戒細胞癌對化療藥物的敏感性，且在手術方式中未統計腹腔鏡下手術的案例。但是，本模型對胃印戒細胞癌患者預后的影響因素進行了定量化、數字化，可使臨床醫生便捷且較為準確地評估患者的預后，為患者的個性化治療提供參考。總之，胃印戒細胞癌是胃癌病例中惡性程度極高的一種類型，具有侵襲性強、預后差的臨床特點，早發現，早治療，選擇合理的治療模式，可以提高患者的預后。構建Nomogram圖，可以個體化地對患者的預后作出快速準確的評估，從而更好地指導胃印戒細胞癌患者的治療工作。