急性腦梗死病人阿替普酶溶栓后24 h內使用通腦飲治療的安全性和有效性分析

陳兆耀，夏 鑫，姚蓓蓓，吳明華

全球疾病負擔2016年報告顯示，腦卒中是威脅人類健康的嚴重公共健康問題，位居各種原因導致死亡的第2位。在我國，腦卒中為導致居民死亡的首位致病原因，約70%腦卒中為缺血性腦卒中[1-2]。靜脈使用溶栓藥物阿替普酶已經被證實可有效改善缺血性腦卒中病人的短期及長期預后。但是由于出血風險增加，靜脈使用阿替普酶治療后24 h內限制使用抗血小板聚集及抗凝藥物[3]，使部分病人血栓再次形成的風險增加，尋找阿替普酶溶栓后24 h內可用的藥物十分必要。前期使用通腦飲治療急性缺血性腦卒中取得良好療效，本研究觀察溶栓后24 h內應用通腦飲的安全性及有效性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 急性腦梗死的診斷符合《全國第四屆腦血管學術會議修訂》[4]中的相關標準，并且經CT 或磁共振成像(MRI)確診。

1.1.2 中醫辨證標準 中風病診斷參照《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[5]中的相關標準。主癥：半身不遂、神識昏蒙、言語謇澀或不語、偏深感覺異常、口舌歪斜。次癥：頭痛、眩暈、瞳神變化、飲水發嗆、目偏不瞬、共濟失調。痰瘀阻絡證診斷標準：半身不遂、口舌歪斜、言語謇澀或不語、偏深感覺異常、頭暈目眩，舌暗、苔薄白膩或黃膩，脈弦滑。

1.2 納入標準 ①符合診斷標準；②急性腦梗死發病4.5 h內；③無明顯意識障礙；④病人及其家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①不符合診斷標準及納入標準；②腦出血及明顯低密度改變；③合并有嚴重心、肝、腎等功能異常者；④精神疾病；⑤過敏體質；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.4 一般資料 選取2015年1月—2017年12月于南京中醫藥大學附屬醫院收治的急性腦梗死并行靜脈溶栓的病人44例。隨機分為治療組和對照組，每組22例。兩組體質指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、冠心病病史、心房顫動史、低密度脂蛋白(LDL)、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

表1 兩組基線資料比較

1.5 治療方法 兩組病人均接受基于指南的標準治療：包括發病4.5 h內接受阿替普酶靜脈溶栓(阿替普酶給藥總劑量0.9 mg/kg，其中10%阿替普酶在1 min內靜脈推注，余90%經靜脈泵1 h內泵入)；非心源性卒中病人在阿替普酶溶栓治療24 h后給予氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林0.1 g/d抗血小板聚集，阿托伐他汀20 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d穩定斑塊；心源性卒中病人視病情給予華法林或達比加群抗凝治療。

治療組在上述標準治療的基礎上，自溶栓后24 h內開始口服通腦飲[組方：制南星10 g，川芎10 g，天麻10 g，鉤藤30 g(后下)，赤芍15 g，水蛭5 g，九節菖蒲10 g]治療，連續治療10～14 d，并且住院治療期間未接受中藥注射劑及其他中藥飲片治療。對照組僅接受基于指南的標準治療并且未接受中藥注射劑及中藥飲片治療。

1.6 觀察指標

1.6.1 安全性指標 觀察治療組和對照組2周內出血事件以及各種原因導致的死亡。

1.6.2 早期神經功能惡化及預后分析 分別于溶栓前、溶栓后14 d，采用NIHSS評分對兩組病人的神經功能缺損評分進行評估，總分為0～42分，得分越高，表示神經功能缺損越嚴重；早期神經功能惡化定義為：1周內NIHSS評分總分增加≥2分或NIHSS評分中關于運動功能的評分增加≥1分。

采用改良Rankin量表(mRS)評分評估溶栓后神經功能恢復狀態：0分，完全沒有癥狀；1分，盡管有癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有經常從事的職責和活動；2分，輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事務而不需要他人幫助；3分，中度殘障，需要一些協助，但行走不需要他人協助；4分，重度殘障，離開他人協助不能行走以及不能照顧自己的身體需要；5分，嚴重殘障，臥床不起，大小便失禁，需持續護理和照顧；6分，死亡。

2 結 果

2.1 兩組安全性指標比較 2周的觀察期內，對照組2例(9.1%)病人發生出血事件，治療組未發生出血事件，兩組出血事件發生率比較差異無統計學意義(P=0.469)。2周內對照組死亡2例(9.1%)，治療組死亡1例(4.5%)，兩組死亡率比較差異無統計學意義(P=1.000)。說明溶栓后24 h內應用通腦飲安全性較好。

2.2 兩組早期神經功能惡化及預后比較 溶栓前，治療組NIHSS評分為(10.07±7.68)分，對照組NIHSS評分為(9.82±7.58)分，兩組溶栓前NIHSS評分比較差異無統計學意義(P=0.916)。溶栓治療1周內，治療組3例(13.6%)發生早期神經功能惡化，對照組6例(27.3%)發生早期神經功能惡化，治療組有減輕早期神經功能惡化的趨勢，但兩組比較差異無統計學意義(P=0.455)。溶栓治療2周后，治療組NIHSS評分為(4.29±5.69)分，對照組NIHSS評分為(4.33±4.23)分，兩組比較差異無統計學意義(P=0.977)。溶栓2周后，治療組良好預后(mRS<2分)10例(45.5%)；對照組良好預后6例(27.3%)，兩組比較差異無統計學意義(P=0.210)。

3 討 論

缺血性腦卒中急性期迅速開通閉塞血管，恢復血流，重建血運是治療的關鍵[6]。溶栓或機械取栓等治療是目前急性缺血性腦卒中最有效和最直接的方法，在溶栓方面，阿替普酶是目前臨床常用藥物，其與纖維蛋白結合后被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解、血塊溶解，發揮強效的溶解血栓效果。由于阿替普酶具有纖維蛋白相對特異性，溶栓4 h后纖溶酶原和α-2-抗纖溶酶分別減少至20%和35%左右，24 h后可恢復到80%以上。有少數病人出現較長時間的循環纖維蛋白原水平下降。因此，考慮到出血風險增加，阿替普酶溶栓后24 h內禁止使用抗血小板聚集藥物。但是，雖然溶栓使部分新鮮血栓被溶解，暴露于血液中受損傷的內膜仍有可能募集血小板、纖維蛋白原等形成新的血栓，造成血管再次閉塞，神經功能再度惡化。因此，尋找溶栓后24 h內有效的治療藥物是十分必要的。

近年來，中醫藥領域開展了大量治療急性缺血性腦卒中研究，取得了較好的臨床療效。從病因病機分析，本病屬于中醫“中風病”范疇。《醫方考》云：“中風，手足不用，經絡中有濕痰死血也”。痰濕和瘀血往往相兼為病。朱丹溪主張中風“痰瘀互結”論，痰濕蘊久化熱，熱邪蒸津致瘀，瘀血停滯又可化痰飲，血瘀痰阻，痹阻脈絡，見口角歪斜、半身不遂諸癥。王永炎院士指出中風后臟腑功能和氣血運行失常導致痰濁內生，氣機不利，血行不暢，痰瘀互結，這些病理產物不能及時排出，蘊結于腦，郁久腐化，久則凝聚成毒，損傷腦絡[7]。

基于國醫大師周仲瑛教授“痰熱瘀阻”理論創立的化痰祛瘀方通腦飲是南京中醫藥大學附屬醫院院內制劑。方中制南星善燥濕化痰、祛風通絡；水蛭味咸性平，具有破血逐瘀之效。二者相伍為君，共奏祛風化痰、活血通絡之功。川芎辛溫，為血中之氣藥，能“上行巔頂，下達血海，旁通四肢，外徹皮毛”，天麻、鉤藤平肝息風，三者均為臣藥。赤芍涼血散瘀，九節菖蒲豁痰開竅，皆為佐使。通方合化痰祛瘀之效。2011年，本課題組使用通腦飲治療220例痰瘀阻絡型缺血性腦卒中病人發現，治療組有效率95.4%，與對照組相比，其NIHSS評分下降(P<0.05)，Barthel指數升高(P<0.05)[8]。繼而，本課題組使用大鼠大腦中動脈缺血(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型，發現通腦飲可以促進腦缺血-再灌注后的神經功能恢復[9]。

本研究在阿替普酶溶栓后24 h內使用通腦飲治療急性缺血性腦卒中病人。本研究結果表明，通腦飲在阿替普酶溶栓后24 h內應用未增加出血風險，其2周內的死亡事件發生率與對照組相比差異無統計學意義，提示溶栓后24 h內應用通腦飲的安全性較好。治療組早期神經功能惡化較對照組有下降趨勢，但兩組2周的神經功能缺損評分比較差異無統計學意義，提示通腦飲可能有助于減輕腦卒中急性期神經功能惡化，但該結論需要更多的病例以及前瞻性的研究進行驗證。

總之，鑒于目前急性缺血性腦卒中防治的嚴峻性以及溶栓治療后24 h內用藥受限的短板，尋找阿替普酶溶栓后24 h內可用的有效治療藥物是十分必要的。通腦飲有減輕早期神經功能惡化的趨勢，這為中醫藥治療急性缺血性腦卒中提供了新的治療思路，確切的結論仍有待大樣本的前瞻性研究證實。