六味地黃丸治療絕經后骨質疏松癥療效的系統評價和Meta分析

王洋 郭萬首 程立明 劉沛 夏子麒 王鶴迪

1.北京中醫藥大學，北京 1000292.中日友好醫院骨科，北京 1000293.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是因女性絕經后期的卵巢功能減退，體內雌激素含量發生變化而導致骨量減少、骨微組織結構變化等，進而產生的以骨脆性增高為典型特征的全身性疾病[1]。流行病學研究發現，各地區PMOP都有著較高的發病率，如甘肅臨夏地區絕經女性骨質疏松患病率為35.44%[2]，廣西南寧市區PMOP患病率為38.89%[3]，骨量減少的患病率更高?，F階段，PMOP的治療方式主要使用雌激素、阿侖膦酸鈉、降鈣素等藥物以降低破骨細胞活性；使用氟化物、甲狀旁腺激素等促進生成成骨細胞，來調節骨代謝；利用藥物以促進骨鈣化等[4]。但在研究中發現，諸多西藥都有其自身的副作用，隨著用藥種類的增加，相關風險也會隨之提高[5]。

中醫藥在骨質疏松癥治療方面具有較好的臨床療效和特色優勢，中成藥六味地黃丸即是其中的典型代表。骨質疏松癥屬祖國醫學的“骨痿”范疇，早在《素問·痿論》中即有記載，認為本病為“腎氣熱”所致[6]。六味地黃丸具有滋陰補腎的功效，亦與絕經后婦女腎氣漸虛，腎陰陽失調之病機不謀而合。目前尚未有報告針對六味地黃丸治療PMOP的結局指標進行的系統評價，為此，本研究將從臨床應用療效的方面對中成藥六味地黃丸治療PMOP進行系統評價及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：(1)研究類型：隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象：經臨床明確診斷為PMOP的患者。(3)干預措施：①試驗組為中成藥六味地黃丸(用法、療程、廠家不限)，對照組為常規治療；②試驗組為中成藥六味地黃丸(用法、療程、廠家不限)+常規治療，對照組為常規治療。所使用的常規治療指相關指南[7-9]推薦的藥物(如雙膦酸鹽類、鈣劑、維生素D等)。(4)結局指標：主要結局指標：骨折、死亡；次要結局指標：骨密度(bone mineral density，BMD)、疼痛、有效率及不良事件和藥物不良反應。排除標準：缺乏主要及次要評價指標的臨床研究；不能獲取全文的文獻；重復發表的文獻視為同一篇。

1.2 文獻檢索

在Cochrane Library、PubMed、EMbase數據庫中，分別以英文檢索詞osteoporosis、liu wei di huang組合檢索。中文檢索以骨質疏松、六味地黃丸為檢索詞在題名、關鍵詞、篇名或摘要中檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang，從獲取的文章中再次篩選治療PMOP的RCT研究。會議論文、學位論文等與之相關的灰色文獻亦在檢索范圍內，搜索時間范圍為建庫至2019年9月。

1.3 資料提取和質量評價

1.3.1文獻數據的提?。河?名研究者背靠背按照既定的基本特征提取表對符合納排標準的入選文獻進行信息提取，如有意見不統一，進行組內討論，必要時由第3人進行評價。資料提取內容包括文章的第一作者、發表時間、干預措施及療程時間、樣本量、療效指標、不良反應等。

1.3.2質量評價：所有數據資料使用Revman5.3管理軟件進行管理。采用Cochrane評價手冊5.1.0中的“偏倚風險評估”進行評價，主要的評價項目有7個方面：①隨機分配方法；②有無分配方案隱藏；③對研究對象，治療方案實施者是否采用盲法；④是否對研究結果測量者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性發表；⑦其他偏倚。最終納入文獻做出偏倚風險低、偏倚風險高、偏倚風險不確定的判斷。

1.4 統計學分析

用Cochrane協作網提供的Revman 5.3軟件進行分析。本研究中涉及了兩種變量：二分類變量和連續變量，故采用不同方式對于不同種類變量進行分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%可信區間(95%CI)為臨床療效的統計量；對于連續變量采用均數差(MD)和95%CI進行療效統計。對于文獻的異質性使用I2檢驗，當I2<50%，各研究間具有同質性時，采用固定效應模型進行Meta分析；若I2>50%，則分析異質性來源，進行敏感性分析、亞分組分析，或采用隨機效應模型。對無法納入Meta的相關研究使用描述分析的方法進行分析。當結局指標單位出現差異時，能進行換算者進行單位換算，不能換算者使用標準化均數差(SMD)進行合并。此外，當某結局指標所納入的文獻≥10篇時，對是否存在發表偏倚使用漏斗圖進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

檢索獲得文獻433篇，經NoteExpress軟件去重后剩余211篇，后人工篩選，將不符合納入標準的文獻予以剔除，最終納入中文文獻12篇[10-21]。詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Selection of studies and conclusion in the Meta-analysis

2.2 納入研究的一般特征

本研究共納入文獻12篇。共納入患者1228例，其中六味地黃丸組140例，六味地黃丸加常規治療組476例，常規治療組612例。RCT樣本量最小為42例，最大為150例，療程一般為3、6、12個月。其中有2篇為3組比較，將這2篇文獻拆分為4個研究，故相當于納入14個原始研究。干預措施為六味地黃丸vs常規治療的研究共4個；干預措施為六味地黃丸+常規治療vs常規治療的研究共10個，常規治療為鈣劑、維生素D、阿侖膦酸鈉、唑來膦酸注射液、鮭魚降鈣素等。評價指標包括不同部位骨密度、疼痛評分、有效率、不良反應等，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The features of the included studies

2.3 質量評價

12篇原始文獻：5篇使用隨機數字表法進行分組，其余文獻均只提及“隨機”，12篇文獻都未描述分配隱藏和盲法。2篇文獻出現研究對象的脫落。在選擇性報告偏倚和其他偏倚來源方面：12篇文獻均為不清楚。根據Cochrane手冊對文獻進行方法學質量評價，結果如圖2。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies

2.4 臨床療效分析

對研究治療結束時的結局指標進行療效分析評價，根據干預措施的不同拆出2個亞組：亞組1為六味地黃丸vs常規治療，亞組2為六味地黃丸+常規治療vs常規治療。

2.4.1有效率：共有5項研究[12,14,17,19-20]對藥物治療PMOP的有效率進行了比較，干預方式都為六味地黃丸+常規治療與常規治療的對比。使用二分類將各項研究的有效率轉化，即將研究中結果描述為“有效”“緩解”等積極結局轉化為有效，其余消極結局轉化為無效。異質性檢驗結果顯示：P=0.18，I2=37%。Meta分析示OR=3.81，95%CI(2.35～6.44)，P<0.00001，兩組有效率差異有統計學意義。說明六味地黃丸+常規治療方案治療PMOP的有效率優于單獨使用常規治療。詳見圖3。

圖3 六味地黃丸+常規治療vs常規治療臨床有效率的森林圖Fig.3 Forest plot clinical efficiency treated with Liuwei Dihuang pill + conventional therapy vs conventional therapy

2.4.2骨密度：共有13項研究[10-16,18-21]報告了不同藥物干預下骨密度的變化，因骨密度數值與位置相關，不同位置有所差異，本研究根據部位對骨密度的結局指標進行亞組分析。

2.4.2.1股骨頸骨密度：共有5項研究[10-13, 19]對股骨頸骨密度變化情況進行了報告，4項研究[10-12, 19]干預方式都為六味地黃丸+常規治療與常規治療的對比，但其中2項[10-11]研究使用T值對骨密度進行評價，另外2項[12，19]使用骨密度數值進行評價。故分別對其進行亞組分析，骨密度T值組進行Meta分析后，異質性結果顯示：P=1，I2=0%，分析結果為：MD=0.4，95%CI(0.26～0.54)，P<0.00001，詳見圖4；其余2項研究[12，19]異質性檢驗結果顯示：P=0.94，I2=0%，同質性較好，分析結果為：MD=0.15，95%CI(0.11～0.18)，P<0.00001，詳見圖5。以上研究結果說明六味地黃丸+常規西藥組對股骨頸骨密度的改善效果優于常規西藥組。關儉等[13]的研究比較了六味地黃丸與鈣爾奇D治療6個月后右股骨頸骨密度的變化情況，因干預方式不同，單獨進行描述分析：總樣本量為60，試驗組和對照組各30例，干預完成后試驗組和對照組股骨頸骨密度分別為(0.661±0.13) g/cm2和(0.627±0.049) g/cm2，MD=0.03，95%CI(-0.02，0.08)，P=0.18，兩組比較差異不具有統計學意義，提示臨床六味地黃丸單獨使用在股骨頸骨密度改善方面與單用鈣爾奇D療效無明顯差別。

圖4 六味地黃丸+常規治療vs常規治療改善股骨頸骨密度T值的森林圖Fig.4 Forest plot of improving the number of T of bone mineral density of the femur treated with Liuwei Dihuang pill + conventional therapy vs conventional therapy

圖5 六味地黃丸+常規治療vs常規治療改善股骨頸骨密度的森林圖Fig.5 Forest plot of improving bone mineral density of femur treated with Liuwei Dihuang pill +conventional therapy vs conventional therapy

2.4.2.2腰椎骨密度：共9項研究[10-11,13-15,18-20]對藥物治療PMOP患者腰椎骨密度變化情況進行了報告。其中4項研究[10-11,18,20]根據骨密度T值對腰椎骨密度改善情況進行了評估，干預方式都為六味地黃丸+常規治療vs常規治療，Meta分析后異質性結果顯示：P<0.00001，I2=89%，說明異質性較大，敏感度分析后發現，2項研究[10-11]使用的常規干預方式為多種，2項研究[18,20]為1種，可能為導致異質性較大的原因，故進行亞組分析。分析結果顯示多種常規干預組：P=0.92，I2=0%，MD=0.06，95%CI(-0.06～0.18)，P=0.31>0.05，提示六味地黃丸聯合多種常規干預治療PMOP與多種常規干預治療相比對改善腰椎骨密度T值療效不明顯；單一常規干預組：P=0.48，I2=0%，說明同質性較好，MD=0.55，95%CI(0.41～0.69)，P<0.00001，提示六味地黃丸聯合單一常規干預治療PMOP與單一常規干預治療相比對改善腰椎骨密度T值療效好，詳見圖6；9項研究中，6項研究根據骨密度數值對腰椎骨密度改善情況進行了評估，其中2項[13, 15]干預方式為六味地黃丸vs常規治療其余4項[14-15,18-19]為六味地黃丸+常規治療vs常規治療，故分別進行亞組分析。

圖6 六味地黃丸+常規治療vs常規治療干預腰椎骨密度T值分析Fig.6 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill +conventional therapy and conventional therapy in the number of T of bone mineral density in the lumbar spine

單純六味地黃丸治療與常規治療相比分析結果示：P=0.98，I2=0%，MD=0.05，95%CI(0.03～0.07)，P<0.0001，詳見圖7。提示單一使用六味地黃丸即對腰椎骨密度改善情況優于常規西藥。六味地黃丸+常規治療與常規治療相比分析結果示：P=0.06，I2=60%，使用隨機效應性模型結果示：MD=0.06，95%CI(0.03～0.08)，P<0.0001，詳見圖8。提示配合常規治療使用六味地黃丸對腰椎骨密度改善情況優于單用常規西藥。

圖7 六味地黃丸vs常規干預措施腰椎骨密度分析Fig.7 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill group and conventional treatment group in bone mineral density in the lumbar spine

圖8 六味地黃丸+常規治療vs常規治療干預腰椎骨密度分析Fig.8 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill + conventional therapy and conventional therapy in bone mineral density in the lumbar spine

2.4.2.3髖關節骨密度：共3項研究[10-11, 19]觀察了腰椎骨密度變化情況。干預方式皆為味地黃丸+常規治療與常規治療對比，其中2項[10-11]評價方式為髖關節骨密度T值，其余1項[19]評價方式為髖關節骨密度數值。故對2項髖關節骨密度T值進行合并，結果示：P=0.06，I2=72%，使用隨機效應模型，分析結果：MD=0.55，95%CI(0.26～0.84)，P=0.0002，詳見圖9。Meta分析結果差異具有統計學意義。對髖關節骨密度值的1項研究進行描述性分析：總樣本量為86，試驗組和對照組都為43例，干預后兩組髖關節密度分別為(0.91±0.13) g/cm2和(0.76±0.29) g/cm2，MD=0.15，95%CI(0.06～0.24)，P=0.02，兩組差異具有統計學意義。綜上研究，提示在改善PMOP髖關節骨密度方面六味地黃丸與常規西藥聯合使用較常規西藥有一定優勢。

圖9 六味地黃丸+常規治療vs常規治療干預髖部骨密度分析Fig.9 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill + conventional therapy and conventional treatment group in bone mineral density of the hip

2.4.2.4橈骨骨密度：共2項研究[13,21]對橈骨骨密度變化情況進行了報告。干預方式皆為六味地黃丸與常規治療相對比。研究結果示：P=0.67，I2=0%，說明同質性較好，MD=0.02，95%CI(0.02～0.03)，P<0.00001，詳見圖10。提示六味地黃丸干預治療PMOP與常規干預治療相比對改善橈骨骨密度療效較好。

圖10 六味地黃丸vs常規干預措施橈骨密度分析Fig.10 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill group and conventional treatment group in bone mineral density in the humerus

2.4.2.5尺骨骨密度：1項研究[21]報告了尺骨骨密度的情況，總樣本量為42，試驗組24例和對照組18例，經六味地黃丸與常規治療后2組尺骨骨密度分別為(0.051±0.014) g/cm2和(0.032±0.015) g/cm2，MD=0.02，95%CI(0.01～0.03)，P<0.0001。提示六味地黃丸較常規治療相比，對改善尺骨骨密度有一定的臨床優勢。

2.4.3疼痛評分：共有3項研究[17,19-20]患者疼痛情況進行了評估報告，干預方式都為六味地黃丸+常規西藥vs六味地黃丸，其中1項研究[17]使用了NRS、VAS兩種方式進行疼痛評分，其余2項[19-20]都使用VAS進行疼痛評分，故選用VAS進行比對。結果顯示：P=0.001，I=86%，進行敏感性分析后發現，1項研究[19]的干預時間與其他2項差異較大，予以排除，后進行Meta分析，結果顯示：P=0.47，I2=0%，采用固定效應模型進行分析，MD=-0.50，95%CI(-0.77～-0.22)，P=0.0004，具體如圖11。提示六味地黃丸+常規西藥較常規西藥組對改善患者疼痛有明顯的作用。

圖11 六味地黃丸+常規干預vs常規干預改善疼痛對比分析Fig.11 Forest plot comparing between the Liuwei Dihuang pill +conventional treatment group and conventional treatment group in pain

2.5 不良反應

共有6項研究[15-17,19]報告了服藥后不良反應情況，其中面部、手掌潮紅、口干和心悸7例[17]，胃腸道反應13例[15-16,19]，乏力1例[19]，失眠1例[19]。

2.6 發表偏倚

本系統評價共納入原始文獻12篇，沒有某一結局指標所納入的文獻數量≥10篇，故未做漏斗圖。

3 討論

3.1 證據總結及分析

本系統評價和Meta分析共納入了12篇原始文獻，其中包含了14項原始研究，總樣本量為1228例。其中試驗組615例，對照組613例，4項研究[13,15-16,21]干預措施為單純六味地黃丸vs常規干預，10項研究[10-12,14-20]為六味地黃丸+常規干預vs常規干預。12篇文獻的方法學質量評價結果均為中低質量文獻。在結局指標報告中，所有文獻均未報告骨折或死亡等主要結局指標，報告的次要結局指標主要從六味地黃丸治療PMOP的有效率、改善疼痛、提高骨密度3個方面進行評價。Meta分析結果顯示：六味地黃丸+常規治療方案在治療PMOP的有效率[OR=1.22，95%CI(1.13～1.32)，P<0.00001]、減輕患者疼痛方面[MD=-0.50，95%CI(-0.77～-0.22)，P=0.0004]優于單獨使用常規治療。

在骨密度方面，六味地黃丸+常規西藥組對髖關節骨密度[MD=0.55，95%CI(0.26～0.84)，P=0.0002]的改善效果優于常規西藥組。而單獨使用六味地黃丸及聯合單一常規干預措施即對腰椎骨密度[MD=0.05，95%CI(0.03～0.07)，P<0.0001]改善情況優于常規西藥。單獨使用六味地黃丸對橈骨骨密度[MD=0.02，95%CI(0.02～0.03)，P<0.00001]、尺骨骨密度[MD=0.02，95%CI(0.01～0.03)，P<0.0001]改善有一定的臨床優勢。但六味地黃丸單獨使用在股骨頸骨密度改善方面療效不確切，六味地黃丸聯合多種常規干預治療PMOP與多種常規干預治療相比對改善腰椎骨密度療效不明顯。

3.2 研究的局限性

本研究對六味地黃丸治療PMOP的文獻進行了系統檢索，大部分原始研究的方法學質量較低并且存在方法學異質性，少有文獻提及所使用的隨機分配方法及盲法使用的情況；并且納入研究的文獻均未涉及骨折發生率這個主要結局評價指標，可能與短時間內骨折的發生率較低有關。未來的骨質疏松癥相關的RCT研究可開展長期隨訪，觀察受試者的骨折發生率。

3.3 研究展望

基于現有系統評價，未來臨床研究設計以開展長時間的跟蹤隨訪，納入骨折作為終點結局指標，同時應完善試驗相關流程設計，進行高質量的RCT研究，從試驗的隨機分配、盲法隱藏、結局指標選取等多方面提高試驗結果的準確性及可靠性。此外，中醫藥研究缺乏對證型分析方面的探討，六味地黃丸為治療腎陰虛的常用方劑，對于其他證型的絕經后骨質疏松患者是否有明顯的臨床獲益，有待進一步的研究。

3.4 結論

六味地黃丸在提高髖關節骨密度、腰椎骨密度、尺骨骨密度、橈骨密度、提高治療PMOP的臨床有效率及減輕患者疼痛方面療效較為顯著，但在改善PMOP患者股骨頸骨密度方面的相關證據不足，可能受多種因素影響。同時，六味地黃丸與常規治療聯用具有增強的效果，但聯合多種藥物時是否對絕經后骨質疏松有明確增效尚待研究。