自擬冰砂止痛酊外治癌痛的療效、不良反應及對機體免疫功能的影響

曹江勇 趙丙花 徐文江 喬子劍 胡小梅 劉德泉

癌性疼痛是中、晚期惡性腫瘤患者最常見且最難忍受的臨床癥狀之一，癌痛控制不佳可嚴重影響患者生活質量，甚至與患者生存期縮短密切相關[1]。目前世界衛生組織(World Health Organization,WHO)制定的“三階梯藥物止痛法”是最常用的藥物止痛療法，盡管療效確切，能夠有效減輕患者的疼痛癥狀，但長期使用阿片類藥物治療，患者易出現惡心、嘔吐、便秘、免疫功能低下、呼吸抑制、腎功能損害等毒副作用，且易產生耐受，成癮性強，嚴重影響患者的身心狀況[2]。近年來，中醫學以其獨特的理論體系開展了廣泛的對癌性疼痛治療的研究，在緩解患者癌痛、提高生存質量、改善負性情緒等方面均取得了較滿意的進展，且配合西藥鎮痛藥物使用時，能發揮“減毒增效”的作用[3]。中醫外治法通過中藥的外敷、外擦患處等方式直接給藥，經由中藥透皮吸收，滲透入經絡，產生微面積化學性、熱性刺激，激發經絡功能，調和營衛氣血，改善血液循環，促進和調整機體的免疫機能，調動機體抗病能力，從而達到內病外治的目的[4]。本課題組選取中重度癌痛患者，遵循中醫辨證論治的原則，在總結臨床實踐經驗的基礎上，結合現代制劑工藝，研制了冰砂止痛酊，并探討其與鹽酸羥考酮緩釋片聯合應用治療癌痛的效果、對患者機體免疫功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省廊坊市中醫醫院2016年5月至2019年3月收治的中重度癌痛患者100例，所有入選患者均符合《新編常見惡性腫瘤診治規范》[5]、《實用腫瘤內科學》[6]及《NCCN成人癌痛臨床實踐指南》(中國版)[7]中關于惡性腫瘤及癌痛的相關診斷標準。采用隨機數字表法將納入的100例患者分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中，男28例，女22例；年齡22～65歲，平均(55.3±6.7)歲；平均KPS評分(65.3±3.6)分；平均NRS疼痛程度評分(6.9±1.1)分。對照組中，男27例，女23例；年齡18～65歲，平均(56.1±7.1)歲；平均KPS評分(66.4±4.7)分；平均NRS疼痛程度評分(6.7±1.3)分。2組患者性別比、年齡、腫瘤類型、疼痛程度等資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經過河北省廊坊市中醫醫院倫理委員會批準，批件編號：2016-018。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡18～65周歲；②KPS評分≥60分，且預計生存期>3個月；③根據數字疼痛程度分級法(NRS 評分法)，疼痛為中度及以上疼痛，NRS≥4分；④具有單一且明確的疼痛部位，疼痛持續時間≥1個月，無阿片類藥物濫用史；⑤局部皮膚未見破損，無局部紅腫、發熱等炎性反應、無皮膚過敏史；⑥患者無智力及精神障礙，對自身疼痛具有判斷能力；⑦全部為住院患者；⑧自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①對阿片類藥物過敏，有藥物成癮性、依賴性，對本研究所用外用藥及乙醇過敏者；②對本研究所涉及的藥物過敏者；③非癌性原因引起的疼痛，如腫瘤外科手術后切口疼痛等；④合并心、肺、腦、肝、腎等器官嚴重功能不全；⑤使用其他手段止痛或使用其他藥物，且尚未經過洗脫期以及預期放療、化療等措施能夠明顯減輕疼痛者；⑥精神疾病患者、孕婦、哺乳期女性；⑦依從性較差，不遵醫囑用藥，未簽署知情同意書等。

1.3 治療方法

1.3.1 觀察組：患者采用鹽酸羥考酮緩釋片[奧施康定，萌蒂(中國)制藥有限公司，進口藥品注冊證號：H20140313，國藥準字J20140125]聯合自擬冰砂止痛酊進行治療。冰砂止痛酊藥物組成：朱砂15 g，硼砂 15 g，枯礬15 g，乳香10 g，沒藥10 g，雄黃20 g，冰片30 g搗碎后置于95%乙醇500 ml，密閉浸泡待用。使用時采用無菌棉簽沾取少量上部澄清液體，輕涂擦于癌性疼痛部位，0.5 ml/cm2，每6小時擦拭1次。鹽酸羥考酮緩釋片：整片吞服，中度癌痛患者(NRS 4～6分)初始劑量為 10 mg/12 h，重度癌痛患者(NRS 7～10分)初始劑量為 20 mg/12 h。使用方法、用藥劑量及調整均遵照2010 年NCCN成人癌痛臨床實踐指南(中國版)[7]。當患者服用鹽酸羥考酮緩釋片后止痛效果不佳，出現爆發痛，則根據指南同時采用即釋嗎啡，劑量根據鹽酸羥考酮緩釋片的劑量及調整原則進行增減。

1.3.2 對照組：患者給予鹽酸羥考酮緩釋片聯合安慰劑(河北省廊坊市中醫醫院自制，模擬冰砂止痛酊外觀，將鹽酸小檗堿片溶于氯化鈉注射液，加入相應的調味劑/芳香劑，考慮到試驗藥物中含有冰片，在外擦涂于皮膚后會產生清涼感，故安慰劑中加入對癌痛治療無影響的薄荷揮發油加以模擬)，鹽酸羥考酮緩釋片的用法用量、給藥劑量及調整與觀察組一致，安慰劑的外涂方法、用量、用藥頻率與觀察組相同。2組患者均以治療14 d為1個療程。

1.4 觀察指標 (1)采用NRS 量表進行疼痛程度評分，評分越高提示疼痛越嚴重[7]；(2)比較2組患者治療第1、2周鹽酸羥考酮緩釋片用量及爆發痛次數；(3)采用簡易疲乏量表(the brief fatigue inventory，BFI)[8]觀察并比較2組患者治療前后的疲乏狀態，總分0～10分：無疲乏(0分)，輕度疲乏(1～3 分)，中度疲乏(4～6 分)，重度疲乏(7 ～10 分)；(4)采用日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)評定患者的生活能力及生活質量改善情況，該量表包括14個項目，總分14～56分，得分越高提示日常生活能力越差；(5)采用美國Beckman Coulter公司生產的流式細胞儀，采用單克隆抗體免疫熒光法測定T淋巴細胞亞群水平(CD4+、CD8+)，計算CD4+/CD8+比值，具體操作嚴格按照儀器及試劑盒說明書；(6)比較2組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 療效判定標準 根據WHO疼痛治療緩解度(pain anesis rate,PAR)分為4 級[9]。完全緩解：治療后完全無痛；部分緩解：治療后疼痛明顯減輕，不影響正常生活，睡眠基本不受干擾；輕度緩解：治療后疼痛減輕，但疼痛感仍明顯，輕度影響睡眠；無效：疼痛無緩解。顯效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%，有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數+輕度緩解例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組顯效率顯著高于對照組(χ2=4.88，P<0.05)，2組患者總有效率的差異無統計學意義(χ2=0.54，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患者治療后NRS評分及爆發痛次數 2組患者NRS評分隨治療時間延長顯著下降(F組內=136.58，P<0.05)，觀察組NRS評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=6.19，P<0.05)，觀察組NRS整體水平顯著低于對照組(F組間=8.24，P<0.05)。2組患者每周平均爆發痛次數隨治療時間延長顯著下降(F組內=84.73，P<0.05)，觀察組每周平均爆發痛次數下降幅度顯著高于對照組(F交互=5.62，P<0.05)，觀察組每周平均爆發痛次數整體水平顯著低于對照組(F組間=7.93，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療后NRS評分及爆發痛次數

2.3 2組患者治療期間鹽酸羥考酮緩釋片用量 觀察組患者鹽酸羥考酮緩釋片第1周用量和第2周用量顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療期間鹽酸羥考酮緩釋片用量 n=50,mg，M(P25，P75)

2.4 2組患者治療不同時間點BFI和ADL評分比較 2組患者BFI評分隨治療時間延長顯著下降(F組內=78.64，P<0.05)，觀察組BFI評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=8.64，P<0.05)，觀察組BFI整體水平顯著低于對照組(F組間=10.31，P<0.05)。2組患者ADL評分隨治療時間延長顯著下降(F組內=142.57，P<0.05)，觀察組ADL評分下降幅度顯著高于對照組(F交互=11.23，P<0.05)，觀察組ADL評分整體水平顯著低于對照組(F組間=14.68，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療不同時間點BFI和ADL評分比較 n=50,分，

2.5 2組患者治療前后免疫細胞水平 治療后2組患者CD4+，CD8+和CD4+/ CD8+水平組間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后免疫細胞水平

2.6 2組患者不良反應比較 治療期間觀察組不良反應發生率30.0%，顯著低于對照組的64.0%(χ2=11.60，P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療期間不良反應比較 n=50，例

3 討論

癌痛是指癌癥或與癌癥相關性病變所致的疼痛，研究顯示，約70%的晚期惡性腫瘤患者可出現明顯的疼痛，不僅嚴重影響患者生活質量，同時還可因疼痛釋放的各種應激性激素影響全身系統功能而導致病情進一步惡化，影響預后[10]。目前臨床治療癌痛的標準方案為“三階梯止痛治療”，雖能緩解疼痛，但長期應用單一的阿片類藥物治療，往往需要不斷增大藥物劑量，而隨著劑量增加所出現的不良反應發生率亦較高，甚至出現濫用、成癮、免疫抑制、感覺過敏、精神錯亂、內分泌紊亂等問題，給患者造成極大痛苦，較高昂的費用也導致患者經濟負擔較高，生存質量受到嚴重的威脅[11]。因此不斷探索能增強止痛藥的療效、降低其不良反應、提高患者生活質量的治療癌痛的方法已成為亟待解決的熱點問題。

中醫理論認為，癌痛病性為正虛標實、虛實夾雜。癌痛的病因可分為兩個方面：(1)不通則痛：多由于痰凝、熱毒、氣滯、濕聚、血瘀等積聚于經絡，相互糾結，致使經絡壅塞，氣血運行不暢，正所謂“不通則痛”[12]；(2)不榮則痛：癌毒內郁日久，邪愈盛而正愈虛，導致機體正氣虧損，氣血虧虛，不能濡養經絡、臟腑，日久臟腑功能失調，從而出現疼痛。因此，治法應重在調理人體陰陽臟腑經絡之氣血，以扶正祛邪，通絡止痛為根本，以解毒、化痰、祛瘀為關鍵，從而達到止痛之效。

研究顯示，中藥煎劑內服在治療腫瘤患者癌痛的療效并不顯著，尤其當患者劇烈疼痛時，內服法起效較慢且治療周期較長，而中醫外治法作為中國傳統醫學的重要組成部分，通過直接作用于患者體表某部位或病變部位而達到治療目的，主要治則以“通絡止痛”為主，常選用芳香走串、穿透性強的藥物，主要采取透皮吸收迅速起效，從而達到施藥于外而作用于內的效果，通過刺激經絡、平衡陰陽、調和氣血、調整臟腑功能，以達到整體治療、全身調節及提高機體抗病能力的作用[13]。此外，還有效避免了藥物口服經過消化道多環節滅活作用以及藥物代謝對肝腎功能的不良影響，具有操作簡便，成本低廉，無成癮性，無明顯不良反應、患者易于接受等優勢。在常規使用西藥止痛的基礎上，聯合中醫外治法，對藥物的止痛效果起到一定的加強作用，減少阿片類藥物的劑量。

本課題組根據臨床實踐的經驗，結合癌痛的發生發展的辨證規律，自擬冰砂止痛酊，由朱砂、硼砂、枯礬、乳香、沒藥、雄黃、冰片等藥物組成，搗碎后置于95%乙醇制成酊劑，具有祛瘀散結、通絡鎮痛的功效。在常規的阿片類藥物鹽酸羥考酮緩釋片的基礎上，聯合使用冰沙止痛酊，結果顯示觀察組患者臨床療效顯著優于對照組(P<0.05)，2組患者治療后，NRS評分、爆發痛次數、BFI評分及ADL評分均顯著降低，組間比較，觀察組的降低幅度顯著優于對照組。此外，觀察組的鹽酸羥考酮緩釋片用量也低于對照組，以上結果差異均有統計學意義(P<0.05)，上述結果提示，在常規阿片類藥物的基礎上聯合使用自擬冰砂止痛酊，能夠進一步改善疼痛緩解程度，減少阿片類藥物使用量，改善患者疲乏程度，提高其生活能力和生活質量。

免疫學研究表明，惡性腫瘤患者廣泛存在細胞免疫功能紊亂，目前免疫功能的主要評價指標主要包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+[14]。多項研究顯示，患者的免疫功能與機體應激反應、炎性水平、疼痛有密切聯系，疼痛可造成患者免疫功能的抑制，而鎮痛能夠緩解患者生理痛苦，上調CD4+/CD8+細胞比值，減輕因疼痛造成的免疫抑制[15,16]。本研究結果顯示，觀察組治療后的CD4+、CD4+/CD8+顯著高于治療前，組間比較，上述兩項指標均顯著高于對照組(P<0.05)，提示冰砂止痛酊能夠改善患者的免疫功能，從而有效減輕由疼痛所導致的免疫抑制。本研究還對治療期間2組不良反應情況進行觀察和比較，結果顯示，觀察組的不良反應發生情況少于對照組，冰砂止痛酊在減輕阿片類藥物的不良反應方面也表現出較明顯的優勢。

綜上所述，在常規阿片類藥物的基礎上聯合應用自擬冰砂止痛酊外用治療癌性疼痛臨床療效較好，能夠進一步減輕患者疼痛情況及癌性疲乏程度，提高生活能力和質量，減少阿片類藥物的用量，從而減輕了口服藥物引起的毒副作用及不適反應，并同時改善患者免疫功能，減輕患者痛苦，為癌痛治療提供了新思路。