氬氦冷凍消融治療肝癌術中實時溫度監測對鄰近重要組織的作用研究

李秀莉 鄭崢 張玲玲 薄常文 梁獻偉 李娜 安永輝

隨著國內外肝臟腫瘤臨床研究的進展,肝臟腫瘤的治療方式除傳統的手術、放化療等治療外,微創治療也取得了巨大的進展。越來越多的微創治療應用于臨床，例如冷凍消融、射頻消融、微波消融、酒精注射、血管介入等手段[1]。冷凍定位和監測手段的發展使穿刺靶組織定位更準確,冰球能完全包裹病灶，但是只有溫度達到-40℃或更低才能確保腫瘤完全冷凍壞死，對于較大的腫瘤冷凍周邊溫度難以達到癌細胞死亡的有效低溫,這是導致肝癌冷凍后復發的主要原因[2]。為了克服這個問題，臨床上常采用擴大冷凍范圍,使冷凍邊緣超過腫瘤>1 cm，但這樣會加重周邊正常組織的損傷，尤其對于鄰近重要臟器的肝癌患者。本文主要就氬氦刀冷凍治療肝癌術中實時溫度監測對鄰近重要組織的損傷及并發癥的預防意義進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2017年10月河北醫科大學第一醫院腫瘤科入院的肝癌患者。選擇2015年2月至2017年10月于我院接受診斷和采用氬氦刀靶向冷凍治療的肝癌患者121例，共268個病灶。見表1。

表1 患者一般資料 例(%)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡≥18歲；②病理或臨床診斷為原發性或繼發性肝臟惡性腫瘤患者；③影像學顯示肝臟腫瘤部分侵及鄰近胃腸道、膽囊或膈肌等組織；④患者及家屬愿意接受CT引導下經皮穿刺肝癌氬氦刀冷凍治療。

1.2.2 排除標準：①全身狀況差，無法配合手術體位，有嚴重出血傾向者；②彌漫性肝惡性腫瘤者；③肝功能評價為Child C級者；④凝血功能明顯異常者。

1.3 研究方法

1.3.1 儀器與設備:冷凍設備采用美國Endocare公司生產的Cryocare氬氦刀微創冷凍靶向消融系統。主要由主機工作站、冷刀和測溫電偶組成。含有4支超導刀，調節溫度的范圍局限在超導刀尖端2 cm內，可輸出高壓常溫氬氣(冷凍模式)或高壓常溫氦氣(升溫模式)，氬氣的溫度可在十幾秒內達到-100℃～145℃，并恒定在-135℃～145℃，并配備穿刺測溫探針系統；64排大孔徑CT引導(飛利浦公司)；心電監護儀(邁瑞醫療)。

1.3.2 手術方法:根據腫塊形狀和部位，患者采用平臥位、側臥位、頸伸臥位，常規消毒鋪巾，0.5%利多卡因10～40 ml，于穿刺定位點行局部浸潤阻滯麻醉。在穿刺點處切開皮膚0.5 cm，依據術前定位片所提示的進針方向、角度、深度，將氬氦刀快速刺入腫瘤靶點，經CT顯示穿刺針達預定位置為準。如整個冷凍過程僅需1把刀冷凍，則直接啟動氬氦超低溫冷凍手術系統。如需插入2把以上氬氦刀，則將已插入的氬氦刀暫時冷凍固定，再將所需插入的冷刀按前述方法分別插入瘤內設計靶位。于腫瘤外緣胃壁、腸管、膽囊、膈肌等組織旁分別插入測溫探針。冷刀及探針均到位后，檢查校對無誤，同時啟動超低溫手術系統快速冷凍，溫度恒定在-135℃～145℃，冷凍時間為15～20 min，冰球超出腫瘤邊緣0.5 cm為最佳時機停止冷凍。啟動加熱系統，當溫度上升至0℃時，重新啟動超低溫手術系統，實行第二循環冷凍，冷凍時間同首循環。在冷凍過程中監測冰球溫度的變化，實時監測測溫探針的變化。治療結束，當氦氣復溫至>8℃時，氬氦刀與冰球松動后即可拔出氬氦刀。局部壓迫止血，加壓包扎。術后行常規CT掃描，了解冷凍效果、冰球大小以及有無胃腸道周圍組織損傷、出血等并發癥。

1.4 觀察指標

1.4.1 腫瘤鄰近正常組織邊緣(膽囊、胃壁、腸管、膈頂)的溫度變化監測：治療過程中將溫度探測儀貼近正常組織邊緣，進行實時溫度監測，記錄冰球形成過程中，正常組織的溫度變化。正常內臟器官肝臟溫度最高約為38℃，冷凍消融冰球中心溫度約-145℃，冰球邊緣溫度約為0℃，冷凍使組織壞死的臨界溫度是-40℃～-20℃。

1.4.2 觀察術后并發癥情況以及與術中鄰近組織溫度的關系：術后患者可能會出現出血、發熱、感染、惡心嘔吐、上腹疼痛、肝功異常、皮膚凍傷、冷反應等并發癥，腫瘤處于高風險部位可能會出現嚴重的并發癥，例如胃穿孔、膽腸瘺、休克等。術后積極給予患者對癥處理，一般并發癥會在1周內消失。對于出現并發癥的患者觀察術中記錄的探針溫度變化情況，并與未出現相關并發癥的患者比較溫度的高低。

1.5 近期療效評價 目標病灶局部消融療效評估采用mRECIST標準(modified RECIST criteria)。(1)完全緩解(CR)：所有目標灶動脈期增強顯影消失，持續時間至少>4周；(2)部分緩解(PR)：目標病灶動脈期增強顯影的直徑總和縮小≥30%，持續時間至少>4周；(3)疾病穩定(SD)：動脈期增強顯影的病灶長徑總和有縮小，但未達PR或有增加但未達PD；(4)疾病進展(PD)：目標病灶動脈期增強顯影的直徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=(CR+PR)/總例數×100%；局部控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

2 結果

2.1 冷凍過程中腫瘤臨近正常組織邊緣(膽囊、胃壁、腸管、膈頂等)的溫度監測 在冷凍消融之前肝臟平均溫度為(37.8±0.1)℃，貼近膽囊的溫度探針平均溫度為(37.5±1.3)℃，貼近胃壁的溫度探針平均溫度為(37.2±1.9)℃，貼近腸管的溫度探針平均溫度為(37.6±2.4)℃，貼近膈頂的溫度探針平均溫度為(36.9±2.8)℃，監測冷凍過程中冰球達肺瘤邊緣時、達溫度探針時、達肺瘤邊緣超出0.5 cm時的探針溫度，經非參數檢驗得出當冰球超出腫瘤邊緣0.5 cm時，即冰球已觸及正常組織時，4組鄰近組織的溫度差異有統計學意義，且溫度中位數分別是鄰近膈肌>胃壁>膽囊>腸管(P<0.05)；而冰球達腫瘤邊緣時和達溫度探針時，4組鄰近組織的溫度差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 冷凍過程中溫度探針隨冰球大小的變化

2.2 mRECIST標準評價近期療效 本研究共冷凍消融268個病灶，冷凍治療結束后1個月復查強化CT，根據不同部位不同病灶數，客觀緩解率為83.21%，局部控制率為99.25%。見表3。

表3 冷凍治療的近期療效 個

2.3 術后并發癥發生與探針溫度的關系 出現惡心嘔吐、上腹疼痛以及皮膚凍傷的患者，鄰近組織的溫度明顯低于未出現并發癥的患者(P<0.05)，而其他并發癥的發生與鄰近組織的最低溫度差異無統計學意義(P>0.05)。對于出現冷休克以及膽腸瘺患者各1例，無法進行統計學分析，但出現這2個并發癥的患者，鄰近組織的探針溫度最低。見表4。

3 討論

肝癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，由于肝細胞儲備不良、多中心腫瘤和肝外疾病等因素，很大比例的肝癌患者不適合腫瘤切除[3,4]。對于不適合手術或肝移植的肝癌患者，冷凍消融一直是一個優先的選擇，其中氬氦冷凍消融術是臨床應用最廣泛的冷凍治療技術[5]。從技術上講，多器官腫瘤的冷凍切除，如肝、肺、腎、乳腺、胰腺和前列腺已被證明是安全有效的[6]。然而，當肝癌病灶靠近膽管、胃腸道、膽囊和膈肌等結構時，應謹慎行消融，以免損傷這些結構。

表4 術后并發癥的發生與停止冷凍時探針溫度之間的關系

影響冷凍效果最主要的三大技術參數為冷凍速度、冷凍循環次數以及最低溫度和時間。影響因素中最重要的是最低溫度及其保持時間。有研究者指出，采用雙次循環的冷凍壞死溫度是-41.4℃，而單次循環冷凍溫度<-61.7℃，腫瘤細胞可徹底壞死或凋亡，單次及雙次冷凍產生的壞死區半徑分別是4.1 mm和6.0 mm[7]，因此雙凍融循環顯著增加細胞損傷程度。在一項動物研究中,對豬的肝臟冷凍消融后冰球和壞死區之間的關系進行評估，可見冰球的邊緣與壞死區之間約有1.1 mm的間隙[8]。這意味著我們的冰球大小高估了真正壞死區的大小。這種冰球和壞死區之間的差異是由于細胞的致死溫度造成的。在動物肝臟的實驗中，作者堅持認為組織溫度在-20～-15℃范圍內足以破壞正常的肝臟組織[9,10]。然而，細胞對凍傷有不同的敏感性。一些惡性細胞在-40℃的溫度下對損傷具有抵抗力[11]。盡管對致死溫度有各種不同的看法，但認為-20℃足以引起水樣變性或組織的壞死[12,13]。

本研究中冰球已觸及正常組織時，鄰近組織的中位數溫度由大到小排序依次為膈肌>胃壁>膽囊>腸管。眾所周知膽囊壁比腸管壁更薄，但溫度卻比腸管的高，這可能因為膽囊因膽汁的存在如同血管的熱池效應而使膽囊壁的溫度稍高于腸管。在Fairchild等[14]的研究中，冰球延伸至膽囊管腔(平均距離可達6 mm)，但即使冰球延伸至1.8 cm至膽囊管腔，也沒有發生膽囊穿孔的病例。這可能是由于膽囊內的膽汁可能會消散膽囊窩周圍探針的冷卻作用。但是，隨著膽囊壁的進一步冷凍，膽汁的“消散作用”極度減弱，局部自限性炎性反應導致膽囊壁水腫和反應性積液，進而加重了膽囊損傷的嚴重程度[14]。Lee等[15]研究發現，射頻消融術的面積與膽囊毗鄰的肝臟可導致嚴重的并發癥，包括膽囊穿孔，尤其是在沒有保持安全距離的情況下進行消融時。此外，超聲引導下經皮微波消融術只有在嚴格的溫度監測下才能安全應用于臨近膽囊的肝臟惡性腫瘤[16]。冷凍消融與良好的溫度控制相關，這允許準確定位壞死區域，并導致很少的副作用。因此，冷凍消融可適用于重要臟器附近肝臟病變的消融[17]。

在本研究中有惡心嘔吐、上腹疼痛以及皮膚凍傷等并發癥的患者，鄰近組織的溫度明顯低于未出現這些并發癥的患者，且均低于冰球達腫瘤邊緣超出0.5 cm時的溫度。低溫休克可能與消融體積大的腫瘤有關。事實上，低溫休克手術一般用于治療>10 cm的腫瘤[18]。

當腫瘤突出肝表面、緊鄰膈肌或重要臟器而人造腹水技術不能實施時,如術后黏連，推薦首先選擇冷凍消融[19]。因此對于既往認為毗鄰胃腸道、膽囊、腎臟等重要臟器的肝癌，會限制進針位置、冷凍時間和冰球大小的想法已經過時了，良好的溫度監測手段可確保獲得對腫瘤細胞達到最大限度的殺滅，并盡量減少對正常組織的損傷，避免或減少了并發癥的發生，為冷凍消融提供了保障。