容積旋轉調強放療治療局部晚期胰腺癌的療效觀察

安召偉 宋雪晶 崔海靖 王敬然 張富同

近年來，“癌中之王”胰腺癌的發病率逐年上升，發病數量在不斷的增加，已經成為我們常見的消化道惡性腫瘤之一[1-3]。其惡性程度很高，是預后最差的惡性腫瘤之一，胰腺癌的5年生存率<5%[4]。外科手術切除治療是治愈胰腺癌惟一方法，但僅有15%患者能在最佳時間接受手術，且手術切除率不足20%[5]。由于其早期癥狀不明顯，難以早期發現，胰腺癌侵襲性強，惡性程度高，預后差，發展迅速，而且其復雜的解剖以及病理特點導致其治療效果不盡如人意，手術切除率低，初診時80%患者已喪失了手術機會[6]。局部晚期胰腺癌在臨床上是指不能進行手術切除而又沒有發生遠處轉移的胰腺癌腫瘤。不能切除的局部進展期胰腺癌約占初診患者的1/3[7],放射治療就成為了局部晚期胰腺癌患者的重要治療手段之一，其適應證為無法行手術治療，并且沒有發生遠處轉移的患者，能夠延長其中位生存期[8]，放射治療在晚期胰腺癌的臨床應用上日益廣泛。容積旋轉調強放射治療(VMAT)術是現在國際上最先進的放射治療技術，該技術能夠在不增加危及器官劑量的同時提高腫瘤局部的劑量。此次研究的目的是局部晚期胰腺癌應用VMAT技術行放療的不良反應和臨床療效觀察，以探討該治療方法對胰腺癌患者的安全性及可行性。本研究以2016年6月至2017年12月我院收治的45例局部晚期胰腺癌患者為研究對象，探討VMAT局部晚期胰腺癌患者的臨床療效及安全性，從而為臨床治療提供有效依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 45例局部晚期胰腺癌患者，其中男31例，女14例；年齡42～72歲，中位年齡55歲；病灶部位：胰頭41例，胰體4例；首發癥狀：腹痛39例，皮膚黃染13例；腫瘤最大徑：<5 cm 25例，>5 cm者20例。診斷方法：經手術病理證實35例，依據影像學(CT、PETCT)診斷10例。治療前疼痛評分：0分16 例，1～3分(輕度疼痛)17例，4～7分(中度疼痛)9例，8～10分(重度疼痛)3例；KPS評分：100分8例，90分13例，80分20例，70分4例。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①經外科剖腹探查手術或經影像學檢查引導穿刺后病理組織學證實的無遠處轉移的局部進展期胰腺癌；②KPS評分≥70分；③外科證實無法手術切除或患者拒絕行手術治療；④具有可測量和可評價的病灶；⑤預計生存期≥3個月；⑥無放療禁忌證；⑦患者及家屬均在醫師的告知下了解本次治療研究的方法，并且均自愿簽署知情同意書，同意參加本次治療臨床研究；⑧收集充足的患者臨床資料，患者有良好的依從性。

1.2.2 排除標準：①有胰腺癌局部放療史；②已經發生遠處轉移者，例如肺、腦、肝等其他器官；③年齡超過75歲，全身狀況(KPS)評分≤60分；④合并有心臟、肝腎等重要臟器功能不全者；⑤依從性差，對研究療效及安全性有影響；⑥因全身狀況差而不能耐受放療治療者。

1.3 方法

1.3.1 體位固定及定位CT掃描：45例患者都經過雙螺旋32排CT進行增強掃描，掃描前25 min均口服造影劑泛影葡胺150 ml加0.9%氯化鈉溶液400 ml。掃描時患者仰臥于CT機平板床上，雙手交叉抱頭，三維激光定位系統進行定位，擺好定位位置，在皮膚上做好外標記。掃描層距5 mm，層厚為5 mm，掃描范圍上界為膈肌頂，下界為髂嵴水平。必要時采用PETCT或者MRI圖像與定位CT圖像進行融合。應用計算機網絡系統將CT掃描圖象傳輸至飛利浦Pinnacle3治療計劃系統中，給予三維立體重建、射野、劑量計算及劑量優化；并對劑量體積直方圖(DVH)進行評估、審核及確認。每次治療前均給予CBCT驗證。

1.3.2 靶區及重要器官的定義及勾畫：在定位CT或融合圖像上勾畫靶區，腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)定義為影像學所顯示的胰腺腫瘤區域，以及影像學所顯示陽性腹腔淋巴結及腹膜后淋巴結。臨床靶區(clinical target volume，CTV)為腫瘤靶區(GTV)、陽性腹腔淋巴結及腹膜后淋巴結外擴5 mm。PTV為CTV在頭尾側外擴10 mm，左右、前后方向外擴5 mm。

1.3.3 處方劑量及計劃設計:放療處方劑量PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28F，PGTV 59.4 Gy/1.8 Gy/33F，5次/周。正常器官的劑量限制為：肝V5<75%，V20<50%，V30<30%，平均劑量<28 Gy，雙側腎臟劑量V20<30%，脊髓Dmax≤45 Gy，十二指腸V30<50%。使用 Pinnacle計劃系統設計每例患者的計劃。95%PTV 接受的處方劑量為50.4 Gy。優化各個射野的權重使PTV達到均勻的劑量分布，同時盡量降低危及器官劑量。放射治療所用X射線能量為6 MV。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評價：治療結束后1個月給予行腹部、胸部CT等檢查，然后根據實體瘤的療效評價標準(RECIST)給予治療的近期療效進行評估。完全緩解(CR)：是指所有腫瘤目標病灶消失；部分緩解(PR)：是指基線腫瘤病灶長徑總和縮小30%；病變進展(PD)：是指基線腫瘤病灶長徑總和增加20%或出現新病灶；病變穩定(SD)：是指基線腫瘤病灶長徑總和有縮小但是并未達到PR或者有增加但并未達到PD。 CR+PR為治療有效，PD+SD為治療無效。

1.4.2 疼痛療效評價標準：按世界衛生組織疼痛程度分級法(VRS)評價，完全緩解(CR)：疼痛消失；部分緩解(PR)：治療后疼痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛減輕，但仍明顯，睡眠受干擾；無效(NR)：疼痛無減輕。CR+PR為有效。

1.4.3 血清 CA199 水平療效評價標準：參照Gllibter分級法將其分為四個水平：CA199 下降>75%為CR；CA199下降 25%～75%為PR；CA199下降24%～無變化為SD；CA199升高為PD。

1.4.4 放射反應評估:根據美國放射肺癌學協作組/歐洲癌癥治療研究組織(RTOG/EORTC)急性放射反應評估標準，將放射治療毒性反應分為0～Ⅳ級。

1.4.5 生存期：從放射治療第1天開始到患者死亡或者截止到隨訪最后時間計算為總生存時間。隨訪的截止時間為2019年12月。

1.5 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，計數資料以率(%)表示。用Kaplan-Meier法計算生存率。

2 結果

2.1 隨訪 患者均得到有效隨訪，最后的隨訪日期為2019年12月，患者的隨訪率為100%。

2.2 療效評價 放療結束后1個月給予行CT復查。45例患者中，CR 10例，占22%，PR 27例，占60%，SD 5例，占11%，PD 3例，占7%，總的有效率(CR+PR)為82%。見表1。

表1 療效觀察 n=45

2.3 疼痛療效評價 腹痛完全緩解38.5%(15/39)，減輕41.0%(16/39)，總緩解率79.5%(31/39)；黃疸完全消退30.8%(4/13)，減輕46.2%(6/13)，黃疸消退率76.9%(10/13)。見表2。

表2 腹痛黃疸緩解

2.4 血清CA199水平 CR20.0%(9/45)，PR 55.6%(25/45)，SD 13.3%(6/45)，PD 11.1%(5/45)，總有效率75.6%(34/45)。見表3。

表3 血清CA199水平下降

2.5 生存率 用Kaplan-Meier法計算生存率12個月和24個月生存率分別為58.6%和13.0%。

2.6 放射治療毒副反應 放療反應的主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉及白細胞下降等，經對癥處理后均好轉，并能夠順利完成治療。見表4。

表4 放射治療毒副反應 例

3 討論

胰腺癌病死率占所有惡性腫瘤死亡率的第4位，胰腺癌的病死率基本等同于發病率，80%～85%的患者在就診時就已處于局部晚期或發生遠處轉移[9]。目前普遍認為VMAT的效果優于最佳支持治療和常規放射治療[10]。胰腺比鄰的胃、十二指腸在放療接受一定劑量照射后，會造成胃、十二指腸黏膜放射性損傷，而表現出不同程度的消化道反應[11,12]。放射性引起的胃腸道損傷而發生的消化道癥狀與胰腺癌相關癥狀極易混淆，且缺乏評價指標，限制了放療的安全性和局部控制率[13]。因此胰腺癌放射治療的首要問題就是在提高胰腺腫瘤致死劑量的同時又能夠保護好胰腺周圍的重要器官少受或者免受射線的照射，從而提高腫瘤的局部控制率，減少放療副反應及并發癥的發生。

VMAT是一種具有旋轉照射優點的動態的新IMRT技術，能夠在照射的同時進行機架角度的改變，通過改變機架旋轉速度和劑量率實現劑量的疊加和調整，達到縮短照射時間，減少散射線，克服一些傳統放療的缺點。具有靶區分布均勻性好、靶區適形度高以及治療時間短等優點。多數研究表明，與傳統放療相比，VMAT可以在縮短照射時間的同時，不降低放射治療計劃的質量[14,15]。如今VMAT是目前國際上最先進的放射治療技術，該技術能夠在不增加危及器官劑量的情況下同時提高腫瘤局部劑量，并且不增加不良反應。VMAT具有高精度定位、高清晰度圖象、三維立體顯示腫瘤靶區和周圍正常組織以及重要器官的解剖關系、能夠利用等劑量曲線和劑量體積直方圖(DVH)準確評估周圍正常組織以及重要器官的照射劑量等優點，是晚期胰腺癌治療的重要手段。

孫松韋等[16]報道調強放療聯合吉西他濱25例胰腺癌，1年生存率60%、2年生存率為28%，中位生存期分別為15個月，疼痛緩解率為80%，朱海文等[17]報道調強放療45例局部晚期胰腺癌生存率：1、2 年生存率53.3%、26.7%，中位生存期為 14.2 個月。疼痛評分降低為最高 80%(36/45)，總有效率(CR+PR)為73.3%，疾病控制率(CR+ PR+SD)為93.3%，CA199緩解率的 CR、PR緩解率為20%、60%，石玉生等[18]報道3D-CRT治療67例晚期胰腺癌的臨床研究報道，疼痛完全緩解率81．6%，腫瘤退縮率 67．2%，中位生存期12．5月。王光勝等[19]采用大劑量分割3D-CRT治療23例晚期胰腺癌39個病灶，發現腫瘤縮小率63．1%；1年生存率60．8%，2年生存率33．3%，疼痛緩解率達87%，3例黃疸患者2例明顯減退。在疼痛緩解率上，本組研究病例治療結果與上述作者研究結果相近。本組研究病例治療結果中，1、2 年生存率與上述作者研究結果相近，但稍低于上述作者研究結果，考慮為與聯合化療以及采用不同的大劑量分割方式等有關，多數研究表明，與傳統放療相比，VMAT可以在縮短照射時間的同時，不降低放射治療計劃的質量[14,15]。在不增加危及器官劑量的情況下同時提高腫瘤局部劑量，并且不增加不良反應。因此本研究未與常規放療進行對照。本研究病例數較少，未對不同胰腺部位腫瘤進行分組，今后將一步增加樣本進行分組，并收集長期隨訪證據以確認不同部位腫瘤對VMAT放療的遠期療效。

CA199是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標準物，為細胞膜上的糖脂質，由腺癌細胞分泌經胸導管入血，其異常升高可能與腫瘤細胞變性壞死后分泌物入血有關，研究顯示其在多種腫瘤患者血清表達中均異常增高，尤其是胰腺癌、膽囊癌、膽管癌[20]，CA199是胰腺癌最重要的標志物，與胰腺癌浸潤、轉移等相關，胰腺癌的診斷、治療、預后評價等中，也發揮著重要的作用，有較高的臨床應用價值[21,22]。本文患者血清CA199水平緩解率與胰腺癌治療療效有正相關，考慮為CA199在局部晚期胰腺癌中高表達有關，可以作為局部晚期胰腺癌療效評價指標。對于臨床觀察局部晚期胰腺癌的療效有較高的應用價值。

治療過程中發生的毒副反應主要為惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，為1～2級，經對癥治療后緩解，胃腸道反應原因為胰腺吡鄰胃部、十二指腸，尤其胰頭腫瘤的患者，約50%左右的等劑量曲線包繞十二指腸，本組患者大部分為胰頭腫瘤，因此在設計治療計劃時，應考慮到胃腸道反應，盡量降低十二指腸的受照劑量。4例出現白細胞減少，其中1級3例，2級1例，經藥物治療后緩解。本試驗可以看出，VAMT放射治療對胰腺癌的骨髓抑制很小。

綜上所述，VMAT局部晚期胰腺癌姑息止痛效果好，退黃作用快，不良反應輕，可提高患者生存質量，延長生存，減少了治療的時間和MU，能夠減輕患者不適感，使患者分次內位移減少，從而提高了治療的精度，顯著提高了治療的效率，值得臨床推廣運用。但局部晚期胰腺癌的容積旋轉調強放射治療現如今還處在起步階段，對于怎樣去界定腫瘤靶區，最佳的分割方式以及放療總劑量等問題還有待今后的進一步觀察及研究。