血清膽紅素水平對老年慢性心力衰竭患者全因死亡風險的預測作用

肖玉芹 逄冬

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是指由于炎性反應、心肌梗死或肺動脈高壓等多種原因導致心肌長期超負荷狀態，導致心肌細胞舒縮異常，心臟泵血及充盈障礙的臨床綜合征，是多種慢性心臟疾病發展的終末階段，臨床主要表現為液體潴留、呼吸困難等[1]。CHF多見于中老年人群，具有較高的致殘率和病死率，患者常需反復住院治療，不僅給家庭增加醫療費用，同時占用巨大醫療資源。近年來，CHF患病率呈逐年上升的趨勢[2]。調查顯示，我國CHF患者已超過800萬，成年人CHF患病率約1%，而70歲以上老人則超過10%[3,4]。近年來盡管CHF的治療取得一定進展，但CHF患者預后仍不理想，數據顯示，CHF導致的死亡占全人群所有死亡的10%，患者5年生存率不足50%[5,6]。因此，研究CHF患者死亡風險的影響因素對降低其致死率、延長生存期有重要意義。膽紅素是血紅蛋白經過一系列代謝生成，與黃疸的發生關系密切。最新研究表明，膽紅素可調節血管內皮細胞功能，參與心血管疾病的發生與發展[7]。文獻報道，膽紅素水平可預測CHF患者CRT治療的反應性，其水平升高與CHF患者心血管不良事件發生率及病死率有關[8,9]。本研究探討血清膽紅素水平對CHF患者全因死亡風險的預測作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月至2017年3月我院診治的老年CHF患者216例為觀察組，其中男117例，女99例；年齡60～82歲，平均年齡(65.8±6.5)歲；擴張性心肌病95例，缺血性心肌病121例；NYHA心功能分級Ⅱ級35例，Ⅲ級115例，Ⅳ級66例。同期健康體檢者216例為對照組，其中男125例，女91例；年齡60～79歲，平均年齡(66.2±7.3)歲。2組年齡、性別構成比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①CHF的診斷符合指南標準[10]；②病程超過3個月；③年齡≥60歲；④經藥物控制后NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級患者；⑤左心室射血分數(left ventricular ejection fractions,LVEF)<50%；⑥預計生存期超過1個月患者；⑦知情同意本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①合并病毒性肝炎、肝硬化或膽道疾病；②合并急性冠脈綜合征、心包疾病；③顱腦損傷患者；④合并腫瘤患者；⑤認知功能障礙患者；⑥臨床資料不完整患者。

1.3 方法 收集患者臨床資料，包括病史資料、超聲心動圖檢查[LVEF、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)]、實驗室檢測[膽紅素系統：直接膽紅素(direct bilirubin,DBiL)、間接膽紅素(Indirect Bilirubin,IBiL)、總膽紅素(total bilirubin,TBiL)；氨基末端B型腦利鈉肽前體(N-terminal proBNP,NT-proBNP)；炎性指標：高敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶(glutamic pyruvic transaminase,GPT)、天冬氨酸轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase，GOT)；腎功能：血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿酸(Uric acid,UA)；血脂指標：三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)]等。CHF患者均進行標準抗心力衰竭治療，具體方法參照指南[10]。本研究起點為患者此次出院，通過門診復診、再住院治療或電話等方式進行隨訪，終點事件為患者全因死亡，隨訪終點為出院2年。

2 結果

2.1 2組血清膽紅素水平及心功能指標比較 觀察組血清DBiL、IBiL、TBiL、NT-proBNP均較對照組增高(P<0.05)，LVEDd較對照組增大(P<0.05)，LVEF較對照組降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清膽紅素水平及心功能指標比較

2.2 不同膽紅素水平患者生存分析比較 通過ROC曲線可知，血清DBiL、IBiL、TBiL診斷CHF的最佳節點值分別為4.50 μmol/L、17.80 μmol/L、23.70 μmol/L。216例患者，DBiL≥4.50 μmol/L 54例，DBiL<4.50 μmol/L 162例；IBiL≥17.80 μmol/L 51例，IBiL<17.80 μmol/L 165例；TBiL≥23.70 μmol/L 48例，TBiL<23.70 μmol/L 168例。216例CHF患者隨訪2年可知，死亡52例，生存164例。血清DBiL<4.50 μmol/L、IBiL<17.80 μmol/L、TBiL<23.70 μmol/L患者生存率(81.48%、80.61%、80.36%)高于DBiL≥4.50 μmol/L、IBiL≥17.80 μmol/L、TBiL≥23.70 μmol/L患者(59.26%、60.78%、60.42%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2，圖1。

表2 不同膽紅素水平患者生存分析比較 例(%)

圖1 同膽紅素水平CHF患者Kaplan-Meier生存圖

2.3 膽紅素與各指標的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，DBiL與LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈負相關，與NT-proBNP、hs-CRP、UA、GPT、GOT呈正相關(P<0.05)。IBiL與LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈負相關，與LVEDd、NT-proBNP、UA呈正相關(P<0.05)。TBiL與LVEF、TC、TG、HDL-C、LDL-C呈負相關，與LVEDd、NT-proBNP、UA、GPT呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 DBiL、IBiL、TBiL與各指標的相關性分析

2.4 CHF患者預后的影響因素分析 以患者LVEF、LVEDd、NT-proBNP、DBiL(<4.50 μmol/L=0，≥4.50 μmol/L=1)、IBiL(<17.80 μmol/L=0，≥17.80 μmol/L=1)、TBiL(<23.70 μmol/L=0，≥23.70 μmol/L=1)、UA、Scr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GPT為自變量(連續變量以均數為節點轉化為二分類變量)，末次隨訪時患者生存狀態為因變量進行多因素Cox回歸分析，在調整年齡、性別等因素后，TBiL≥23.70 μmol/L是CHF患者預后不良的危險因素。見表4。

3 討論

CHF是各種心臟疾病的終末期階段，多見于老年人群，病情進展緩慢，但難以治愈，常需反復住院治療，但通過藥物治療一般為對癥治療，改善患者臨床癥狀，難以從根本上扭轉病情，患者再住院率、病死率均較高[4,11]。因此，通過生化指標預測老年CHF患者的預后狀況，對高危患者及時干預，有助于降低患者再住院率、病死率，延長生存期。

表4 CHF患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析結果

CHF由于遷延不愈，患者常合并多器官功能損傷，且以肝損傷最為常見。文獻報道，約72%CHF患者合并肝損傷。膽紅素是膽汁中的主要色素，包括DBiL、IBiL、TBiL，具有抗氧化的作用，是評估肝功能的主要指標之一，肝功能損傷時其血清水平升高[12]。CHF患者DBiL、IBiL、TBiL升高的原因[13]：(1)CHF患者由于心功能低下、LVEF較低，大量血液淤積在靜脈血管，引起中心靜脈血升高、被動性肝淤血，膽汁排出障礙，繼而使血清DBiL、IBiL、TBiL升高；(2)心輸出量下降導致肝臟灌注不足，導致肝臟組織氧化應激損傷、甚至細胞凋亡、壞死，血清DBiL、IBiL、TBiL增高。文獻顯示，DBiL、IBiL、TBiL與心功能分級有關，可預測住院CHF患者短期預后[14,15]。本研究發現，觀察組血清DBiL、IBiL、TBiL、NT-proBNP均較對照組增高，LVEDd較對照組增大，LVEF較對照組降低；Pearson相關性分析結果表明，DBiL、IBiL、TBiL均與LEVF呈負相關，與NT-proBNP呈正相關，提示血清DBiL、IBiL、TBiL水平可反映老年CHF患者病情嚴重程度，其水平越高，心功能越差，病情越嚴重，與既往報道[16]相符。本研究對患者隨訪發現，血清DBiL<4.50 μmol/L、IBiL<17.80 μmol/L、TBiL<23.70 μmol/L患者生存率高于DBiL≥4.50 μmol/L、IBiL≥17.80 μmol/L、TBiL≥23.70 μmol/L患者，提示血清DBiL、IBiL、TBiL水平與老年CHF患者預后有關，本研究多因素Cox回歸顯示血清DBiL、IBiL并不是老年CHF患者遠期全因死亡風險的影響因素，可能是二者通過影響TBiL，進而影響患者心功能及遠期預后。

CHF患者中，TBiL升高最為常見。文獻報道，約30%～70%的失代償期CHF患者血清TBiL明顯升高。阿地力江·托呼提等[14]對新疆住院CHF患者血清TBiL檢測發現，48.67%患者血清TBiL明顯上調，提示血清TBiL升高在CHF患者中較常見。文獻認為，血清TBiL與CHF患者心功能有關，其水平越高，心功能越差，且經過標準抗心衰治療后，升高的血清TBiL可恢復至正常水平，提示TBiL可敏感反映CHF患者的病情嚴重程度[17]。有報道表明，血清TBiL升高的CHF患者2年預后較血清TBiL較低者差[18]。孫麗杰等[17]對140例老年CHF患者隨訪28.5個月，發現入院時TBiI≤12.8 mmol/L患者遠期病死率12.2%，TBiI>12.8～18.2 mmol/L者病死率為17.9%，TBiI>18.2 mmol/L患者遠期病死率為38.9%。Sun等[19]大樣本前瞻性研究顯示，血清TBiI水平可預測CHF患者遠期生存情況，其水平越高，生存率越低。本研究多因素Cox回歸發現，血清TBiL可預測老年CHF患者遠期預后，TBiL≥23.70 μmol/L患者的遠期全因死亡風險是TBiL<23.70 μmol/L患者的1.71倍，與上述結果一致。可能的原因：(1)血清TBiL與脈壓水平具有負相關性，可反映心功能儲備功能，其水平升高提示患者心功能儲備能力的低下，遠期預后較差[17]；(2)血清TBiL升高明顯時可抑制去甲腎上腺素反應性，導致心肌收縮力降低，加重病情嚴重程度[20]；(3)血清TBiL與LVEF呈負相關，LVEF降低可直接增加患者死亡風險[21]；(4)血清TBiL上調與溶血有關，進一步導致患者失血、貧血，導致預后較差[22]；(5)血清TBiL與UA呈正相關，其水平上調提示患者腎功能較差，增加遠期病死率[23]。

另外，本研究發現，DBiL、IBiL、TBiL均與TC、TG、HDL-C、LDL-C呈負相關，可能是由于CHF為消耗性疾病，長期胃腸道淤血引起消化功能障礙，導致營養攝入不足，蛋白缺乏，脂肪分解增多，同時肝功能障礙使膽固醇合成減少、血脂降低，提示血清膽紅素有助于反映老年CHF患者全身營養狀況。

綜上所述，老年CHF患者血清DBiL、IBiL、TBiL均升高，TBiL水平升高增加患者遠期全因死亡風險。通過定期檢測血清膽紅素水平有助于了解老年CHF患者病情變化，并采取干預措施，以降低遠期死亡率。