藥物化學合成實驗中依達拉奉的合成方法改進

任江萌 謝賀新 劉慧

[摘 要] 依達拉奉合成是藥物化學實驗教材中的一個重要實驗。本文針對這一實驗在實際教學過程中發現的一些問題進行了研究與分析，通過實驗改造使得整個實驗方案更為有效，更適合對藥學專業學生教學中應用。

[關鍵詞] 藥物化學實驗，依達拉奉的合成，合成方法改進

[基金項目] 2018年度華東理工大學本科實驗實踐教學改革與建設“藥物化學實驗課程新實驗開發”項目研究成果

[作者簡介] 任江萌（1979—），男，河南鞏義人，理學博士，華東理工大學藥學院副教授，研究方向為藥物化學;謝賀新（1975—），男，廣東

封開人，理學博士，華東理工大學藥學院教授，研究方向為化學生物學和藥物化學;劉 慧（1981—），女，江蘇鹽城人，理學博士，華東理工大學藥學院講師，研究方向為藥物化學。

[中圖分類號] G642.423? ? [文獻標識碼] A? ? [文章編號] 1674-9324（2020）30-0383-02? ?[收稿日期] 2019-12-20

藥物化學實驗課和藥物化學理論課息息相關，也是藥學及相關專業的必修課之一。其目的是為了讓藥學專業學生在理解本專業知識的同時也掌握相關的藥物化學實驗技巧。藥物化學實驗是在有機化學實驗的基礎上，針對一些藥物合成實驗特有的技能進行進一步的深化培訓，強化學生對于該專業實驗技能的了解和掌握。

藥物化學專業實驗中依達拉奉的合成是比較經典的藥物合成實例之一，是大多數藥物化學實驗相關的教材中的一個重要實驗內容。依達拉奉化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，由日本三菱東京制藥株式會社開發成功，臨床上用于改進腦卒中急性期出現的神經癥狀、日常生活的動作及功能障礙、抑制脂質過氧化從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷[1，2]。藥物化學實驗的目的主要是進行藥物化學基本實驗操作技能的培訓、配合理論教學內容，深化理論知識的理解、培養良好的實驗安全意識和初步建立科學研究的觀念和能力。因此，對于實驗的整體設計需要符合學生能力及學生實驗室的現狀，同時也需要保證實驗過程的有效性，確保按照既定的實驗方法能夠獲得合格的最終產物。

前期藥物化學實驗過程中采用的方案為：按照表1中的投料量，將配有攪拌、溫度計和回流冷凝管的燒瓶中依次加入苯肼和無水乙醇，升溫到50 ℃后滴加乙酰乙酸乙酯，升溫至回流反應5小時，反應完畢后冷卻析晶，隨后過濾后壓干即得依達拉奉粗品。粗品精制過程為：每1.0 g粗品，加入重結晶溶劑 5.0 mL（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1），加熱回流溶解后，冷卻至室溫析晶，過濾后晶體用少量乙酸乙酯洗滌、抽干，干燥后得依達拉奉精品[3-6]。

在實際實驗課程的進行中遇到數個問題。首先，該反應的反應時間長達五個小時，極大的浪費學生的實驗時間，導致在這期間無事可做。其次絕大多數同學在合成依達拉奉粗品的反應結束后，將反應液放置冷卻甚至冷卻到冰點都沒有晶體析出，但是GC-MS檢測到反應液中均含有目標產物。考慮到依達拉奉在乙醇中有一定的溶解度，并且該反應的副產物之一也是乙醇，經參照其它教材上提供的方法，可以在反應結束后將回流冷凝裝置改為蒸餾裝置緩慢整除乙醇至近干，稍冷后加入乙酸乙酯快速攪拌分散從而析出固體粗產品。但是該項操作要求蒸餾乙醇的過程緩慢且需要保證溶劑有少量剩余，不能完全蒸干，學生在實際操作中溶劑蒸干的導致實驗失敗的機率非常大。因此，決定對該實驗方法第一步的粗產物制備部分進行改進，目的就是為了使得該實驗的操作高效易行，適合大范圍的學生及不同教學環境的藥物化學實驗室。

由預實驗結果分析，該反應的副產物及反應后新生成的乙醇是阻止產物析出的主要原因，為了避免溶劑的影響，并且得益于綠色化學中無溶劑反應的理念，決定反應采用無溶劑環境。這樣的話，由于沒有添加任何溶劑，反應自身生成的乙醇量相對較少，不會影響粗產物的析晶過程;并且無溶劑反應也會減少反應后處理的廢液排放量，有利于該實驗的大批量開展。

實驗方法的改進及對比如表2所示，反應的投料量縮減為3.0 mL苯肼和3.8 mL乙酰乙酸乙酯，反應外部加熱溫度控制在80 ℃，反應時間控制在5個小時且反應過程利用GC-MS監控依達拉奉的轉化率來觀察是否能夠適當縮短反應時間，反應用的溶劑分別采用實驗室常見的乙醇、乙酸乙酯和無溶劑反應條件進行對比。

實驗結果首先表明，反應的時間在這些反應條件下不能夠縮短，仍然需要反應五個小時時間。并且在該反應規模下，縮減溶劑的用量以及更改溶劑都無法保證在實驗結束后將反應液靜置、甚至放置過夜有固體析出。而當該反應在無溶劑條件下進行時，反應結束冷卻后，反應液呈現橙色透明液體，同樣沒有任何固體析出;而放置過夜后有橙色固體大量析出，固體析出物經GC-MS鑒定為依達拉奉粗產物。根據實驗結果和實驗教學的實際情況，將學生實驗操作修正為：該反應采用無溶劑操作，反應投料量以及反應時間和改進實驗過程保持一致;在反應的五小時進程中安排其它藥化實驗作為補充;在依達拉奉粗品合成實驗結束后將反應液放置24小時以上，等到下一次實驗時再進行下一步的處理。為進一步確認實驗的完整性，隨后采用合成得到的依達拉奉粗品進行后續的精制實驗操作。經過實驗驗證，發現最合適的溶劑和粗品的配比為每2.0g粗品加入5.0mL混合溶劑（乙酸乙酯：乙醇體積比為2∶1）進行重結晶操作時效果最佳，精制后的產品經驗證為正確產物。

總之，該項實驗改良了教科書中的依達拉奉合成實驗方法的內容，解決了預實驗過程中遇到的一系列實際問題，將實驗方法改良為無溶劑過程并且在反應的過程中添加其它實驗內容，充分利用實驗時間，提高實驗效率。依達拉奉的合成實驗方法改進提高了實驗效率及實驗的成功率，使得該實驗的操作高效易行，并且適合大范圍的學生及不同教學環境的藥物化學實驗室，也有利于該項實驗的大批量開展。

參考文獻

[1]陶瓊華，王紹杰，郝志巧.依達拉奉的合成[J].中國醫藥工業雜志，2004（11）：643.

[2]應明華，胡衛紅.依達拉奉的合成[J].山東醫藥工業，2002（6）：3.

[3]劉燕華，萬泱，許軍，等.正交設計法選擇依達拉奉的合成條件[J].2006（21）：43.

[4]尤啟冬.藥物化學實驗與指導[M].北京：中國醫藥科技出版社，2008：69-70.

[5]孫鐵民.藥物化學實驗（第二版）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2014：79-81.

[6]許軍，嚴琳.藥物化學實驗[M].北京：中國醫藥科技出版社，2014：15-16.

Improvement of the Synthesis Method of Edaravone in the Medicinal Chemical Synthesis Experiment

REN Jiang-meng，XIE He-xin，LIU Hui

（School of Pharmacy，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China）

Abstract：The synthesis of Edaravone is one of the most important practical works in medicinal chemistry laboratory course.In this paper，the problems appeared in the synthesis of Edaravone course were discovered and analyzed.The experiments were conducted to make the whole reaction scheme run in a smooth and efficient way.This modified synthesis method is more suitable for those pharmacy undergraduates.

Key words：medicinal chemistry laboratory;synthesis of Edaravone;synthesis method modification