227例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后因素分析△

段樺，羅楚凡，崔慧娟，萬(wàn)冬桂，彭艷梅，邱鈺芹，李嬙，張靜怡，張旭，申文

1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，世界范圍內(nèi)新發(fā)及死亡惡性腫瘤人數(shù)分別達(dá)到1410萬(wàn)例和820萬(wàn)例，其中肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)分別為124萬(wàn)例和109萬(wàn)例，造成了極大的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力[1]。原發(fā)性肺癌包括小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC占80%～90%[2]。研究表明，約75%的NSCLC患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期，失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，如果不接受治療，其中位生存期（median survival time，MST）僅4～5個(gè)月，1年生存率不足10%[3]。晚期NSCLC的治療手段包括化療、放療、靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)治療等，各種治療手段各具特色，具有不同的適宜人群。本研究回顧性分析中日友好醫(yī)院收治的原發(fā)性晚期NSCLC患者的生存情況，并探索影響預(yù)后的因素，以期尋求指導(dǎo)治療的循證學(xué)證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

借助中日友好醫(yī)院電子病歷借閱系統(tǒng)，獲取2011年1月至2017年6月全院收治的肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；②確診時(shí)參照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）2009年第7版肺癌臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1年內(nèi)合并其他惡性腫瘤；②病歷資料或隨訪資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入227例患者。患者的中位年齡為63歲（31～86歲），＜50歲19例（8.4%），50～59歲64例（28.2%），60～69歲78例（34.4%），≥70歲66例（29.1%）；男93例（41.0%），女134例（59.0%）；有吸煙史103例（45.4%），無(wú)吸煙史124例（54.6%）；27例（11.9%）患者有惡性腫瘤家族史（17例為肺癌，1例為喉癌，4例為食管癌，2例為腸癌，1例為胃癌，1例為宮頸癌，1例為乳腺癌），200例（88.1%）患者無(wú)惡性腫瘤家族史；臨床分期：Ⅲb期22例（9.7%），Ⅳ期205例（90.3%）；病理類型：腺癌174例（76.7%），鱗狀細(xì)胞癌40例（17.6%），非腺非鱗癌13例（5.7%）；病理取得方式：手術(shù)標(biāo)本14例（6.2%），支氣管鏡活檢56例（24.7%），肺穿刺活檢37例（16.3%），淋巴結(jié)穿刺活檢12例（5.3%），胸腔積液40例（17.6%），其他轉(zhuǎn)移灶活檢68例（30.0%）；表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因狀態(tài)：19del、21L858R突變38例（16.7%），非19del、21L858R敏感突變34例（15.0%），野生型54例（23.8%），不詳101例（44.5%）。

1.2 治療方法

化療方案參照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，常用吉西他濱、多西他賽、紫杉醇、培美曲塞聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑或卡鉑；靶向治療藥物為第一代表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFRTKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼；有效中藥治療定義為每月至少連續(xù)服用14天，累計(jì)服用時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。

1.3 隨訪和觀察終點(diǎn)

查閱病歷資料及隨訪資料，通過(guò)電話、門(mén)診等方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2018年1月31日，考慮存在右刪失事件，中位隨訪時(shí)間采用反Kaplan-Meier法計(jì)算。總生存期（overall survival，OS）指確診日期至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。未死亡的病例視為截尾數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析

227例晚期NSCLC患者的MST為18.7個(gè)月，最短為3.1個(gè)月，最長(zhǎng)為81.8個(gè)月，1年生存率為62.1%，2年生存率為39.4%，3年生存率為25.4%，5年生存率為10.1%。（圖1）

圖1 227例晚期NSCLC 患者的生存曲線

2.2 晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、吸煙史、家族史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分、臨床分期、原發(fā)灶位置、初始骨轉(zhuǎn)移、初始肝轉(zhuǎn)移、初始腦轉(zhuǎn)移、初始胸膜轉(zhuǎn)移、初始腎上腺轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移數(shù)、初始心包積液、初始阻塞性肺炎、初始胸腔積液、延遲治療、初始治療方式、化療、胸部放療、胸膜固定術(shù)、第一代靶向藥物均可能與晚期NSCLC患者的生存期無(wú)關(guān)（P＞0.05），病理類型、肺部手術(shù)、靶向治療、中藥治療、中藥聯(lián)合靶向治療、EGFR基因狀態(tài)均可能與晚期NSCLC患者的生存期有關(guān)（P＜0.05）。（表1）

2.3 晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素分析

Cox多因素分析結(jié)果顯示，病理類型、中藥治療、肺部手術(shù)及中藥聯(lián)合靶向治療是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。以非腺非鱗癌患者為參考，鱗狀細(xì)胞癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.38倍，腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.48倍。以未接受中藥治療的患者為參考，接受中藥治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.29倍；以未行肺部手術(shù)的患者為參考，接受肺部手術(shù)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.68倍；以既無(wú)中藥也無(wú)靶向治療的患者為參考，單純靶向治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.06倍，單純中藥治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.19倍，中藥聯(lián)合靶向治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.24倍。因此，腺鱗癌、接受中藥治療、未行肺部手術(shù)、中藥聯(lián)合靶向治療是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，非腺非鱗癌、無(wú)中藥治療、行肺部手術(shù)、既無(wú)中藥也無(wú)靶向治療是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（表 2）

表1 227例晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的單因素分析

3 討論

中國(guó)每年新發(fā)肺癌病例約73.3萬(wàn)[4]，發(fā)病率和病死率均居高不下。晚期NSCLC患者由于存在局部深度浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移而失去了手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)，本研究共納入227例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者，MST為18.7個(gè)月。研究表明，晚期NSCLC患者若不接收診治，MST僅為4～5個(gè)月[3]。以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療可將NSCLC患者的MST延長(zhǎng)至8～12個(gè)月，NEJ002研究表明一線EGFR-TKI治療能夠使患者達(dá)到接近3年的MST[5]。本研究結(jié)果介于單一化療和單一靶向治療之間，考慮到本研究納入人群的治療方案并不統(tǒng)一，如僅半數(shù)患者服用靶向藥物，接受化療的患者也僅75%，說(shuō)明本研究結(jié)果符合既往研究。生存率方面，227例患者的1、2、5年生存率分別為62.1%、39.4%和10.1%。研究表明，晚期肺癌患者的1、2年生存率分別為35%和15%～20%，其5年生存率在發(fā)展中國(guó)家僅為8.9%[6-7]。本研究的生存率均較既往研究高，可能與近年來(lái)新型化療藥物、靶向藥物及中醫(yī)藥的全面推廣有關(guān)。本研究未統(tǒng)計(jì)貝伐珠單抗、阿帕替尼等抗血管藥物的使用情況，這可能對(duì)生存率也有一定的影響。

表2 227例晚期NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素分析

研究證實(shí)晚期NSCLC患者的預(yù)后受到多種因素影響[8-9]。本研究的單因素分析結(jié)果顯示，病理類型、肺部手術(shù)、靶向治療、中藥治療、中藥聯(lián)合靶向治療、EGFR基因狀態(tài)均可能與晚期NSCLC患者的生存期有關(guān)（P＜0.05）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的分類標(biāo)準(zhǔn)，腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌均屬于NSCLC的范疇，不同病理類型對(duì)應(yīng)的高發(fā)人群和疾病特點(diǎn)不同，腺癌好發(fā)人群以不吸煙或既往吸煙者居多，是女性最常見(jiàn)的病理類型，多為周圍型，淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移是其主要的轉(zhuǎn)移途徑，極易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；鱗狀細(xì)胞癌常見(jiàn)于老年吸煙男性，約2/3為中央型，體積較大并可形成空洞，可直接侵犯縱隔淋巴結(jié)、縱隔軟組織和支氣管旁組織，但腫瘤生長(zhǎng)較慢、轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚；大細(xì)胞癌是一種缺乏腺癌、鱗狀細(xì)胞癌或小細(xì)胞肺癌分化特點(diǎn)的未分化惡性上皮細(xì)胞癌，相對(duì)少見(jiàn)，但腫瘤生長(zhǎng)迅速、惡性程度高[10]。

本研究227例患者中，腺癌占76.7%，鱗狀細(xì)胞癌占17.6%，大細(xì)胞癌僅占5.7%，百分比分布基本符合既往研究。在生存期方面，腺癌患者的MST最長(zhǎng)，其次為鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。多因素分析結(jié)果表明，腺癌和鱗狀細(xì)胞癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于非腺非鱗癌患者，與單因素分析結(jié)果一致。這與不同病理類型NSCLC的惡性程度和治療方法有關(guān)。研究表明，腺癌是EGFR突變的高發(fā)類型[11]，大多數(shù)腺癌患者可以接受厄洛替尼、吉非替尼等靶向治療，鱗狀細(xì)胞癌患者的治療仍以傳統(tǒng)的放化療為主，治療手段較腺癌少，多合并吸煙史，以中央型多見(jiàn)，接受手術(shù)切除機(jī)會(huì)少。大細(xì)胞癌的惡性程度最高，進(jìn)展迅速，且缺少治療手段，因此生存期最短。

晚期尤其是Ⅳ期NSCLC患者手術(shù)機(jī)會(huì)較低，本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)接受肺部手術(shù)患者的MST明顯長(zhǎng)于未接受肺部手術(shù)的患者（33.8個(gè)月vs17.5個(gè)月，P＜0.01），考慮與術(shù)后腫瘤負(fù)荷減輕、播散概率降低有關(guān)。既往研究表明，對(duì)于早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后5年生存率高達(dá)40%，甚至在老年患者中也能發(fā)現(xiàn)生存獲益[12]。若無(wú)法接受肺葉切除術(shù)，可采取射頻消融、冷凍消融等微創(chuàng)手術(shù)，近年來(lái)這種手段也越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于臨床[13-14]。但本研究多因素Cox分析表明接受肺部手術(shù)治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)反而更高，這可能與手術(shù)創(chuàng)傷刺激、存在術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)，與單因素分析結(jié)果相矛盾，因此對(duì)于晚期NSCLC患者來(lái)說(shuō)，不應(yīng)過(guò)分追求肺部手術(shù)，需要謹(jǐn)慎評(píng)估。

中醫(yī)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)很早，早在3500年前的殷商甲骨文中就有“瘤”的記載，從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代起對(duì)于肺癌已有認(rèn)識(shí)，后凝練為肺積、息賁等術(shù)語(yǔ)，現(xiàn)代腫瘤學(xué)家繼續(xù)發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥與放化療、靶向治療協(xié)同使用可以增效，并能夠減輕毒性、緩解癥狀、提高免疫力、延長(zhǎng)生存期。如高雅婷和李澤庚[15]分析了中醫(yī)藥在晚期氣陰兩虛型肺癌化療中的應(yīng)用，說(shuō)明中醫(yī)藥能夠提高晚期NSCLC的化療療效。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，中藥注射液與放療聯(lián)合可以提高NSCLC的治療有效率，并減少放療不良反應(yīng)[16-17]。劉浩等[18]研究發(fā)現(xiàn)，中藥與吉非替尼聯(lián)合可以延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，改善其生活質(zhì)量。此外，針灸、中成藥、外敷、熏洗等多種手段在臨床中同樣可以見(jiàn)效[19]。本研究中定義有效中藥治療為3個(gè)月以上，單因素和多因素分析均表明長(zhǎng)期堅(jiān)持服用中藥有利于延長(zhǎng)晚期患者的生存期，但未對(duì)中醫(yī)證型、中藥注射液及癥狀改善等進(jìn)行評(píng)價(jià)，可在后續(xù)研究中完善。

化療是晚期NSCLC治療的基石，與最佳支持治療相比，可使得晚期NSCLC患者的生存期延長(zhǎng)8～10個(gè)月[20]。但不容忽視的是，一線化療雖然初期有效，但多數(shù)患者會(huì)在3～4個(gè)月后病情進(jìn)展[21]，能夠繼續(xù)行二線化療的患者比例僅為30%～40%[6]，且有效率僅為10%左右[22]。2005年EGFR-TKI藥物的問(wèn)世改變了這一現(xiàn)狀。研究證實(shí)，EGFR在40% ～80%的 NSCLC 患者中表達(dá)[23]，19del和21L858R是發(fā)生率最高的類型，約為90%[24]。EGFRTKI在敏感突變?nèi)巳褐械目陀^緩解率為70%～80%，一線治療后的無(wú)進(jìn)展生存期為9～14個(gè)月[25]，總生存期也延長(zhǎng)至27個(gè)月左右，均明顯優(yōu)于化療。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，接受EGFR-TKI治療的患者生存期較長(zhǎng)。本研究還發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI與中藥聯(lián)合治療的患者生存期更長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，說(shuō)明中藥與靶向治療聯(lián)合更有利于晚期NSCLC患者。

綜上所述，晚期NSCLC的治療形勢(shì)依然嚴(yán)峻，5年生存率不足20%，本研究發(fā)現(xiàn)腺癌、長(zhǎng)期服用中藥、靶向治療聯(lián)合中藥治療的患者生存期更長(zhǎng)，因此在臨床工作中應(yīng)盡可能進(jìn)行基因檢測(cè)，若為陽(yáng)性則建議靶向治療，同時(shí)不應(yīng)忽視中藥的作用。但鑒于本研究為回顧性分析，可能存在樣本量過(guò)少、失訪率偏高、刪失數(shù)據(jù)較多、信息不全面、存在偏倚等缺點(diǎn)，且對(duì)中醫(yī)治療的探討不夠深入，后期應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，加強(qiáng)隨訪力度，以期獲得最真實(shí)的數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)提供依據(jù)。