大分割放療治療早期乳腺癌保乳手術(shù)后患者的療效及安全性

巴云濤，王權(quán)，劉海龍，劉曉

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，鄭州 450000

放療為早期乳腺癌保乳術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其目的在于最大化提高局部控制率和總生存率。研究發(fā)現(xiàn)，放療可降低70%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低9%～12%的死亡風(fēng)險[1]。目前對于行保乳手術(shù)治療的早期乳腺癌患者推薦采用放療干預(yù)以減少局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，繼而獲得與根治術(shù)相似的臨床療效[2]。常規(guī)分割放療方法應(yīng)用于乳腺癌可取得較好療效，但因療程較長、后續(xù)治療時間延遲，給患者帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而研究可行的短療程放療方案替代常規(guī)分割放療有重要意義[3]。大分割放療是在保證與常規(guī)放療相對生物總劑量相當(dāng)?shù)那疤嵯拢黾訂未握丈鋭┝恐链笥?.0 Gy，在放射生物學(xué)領(lǐng)域，大分割放療對乳腺癌細(xì)胞的殺傷可能較常規(guī)分割放療具有更大的放射學(xué)優(yōu)勢[4]。本研究主要分析比較大分割放療與常規(guī)分割放療在早期乳腺癌保乳術(shù)后患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年2月至2017年10月于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行保乳手術(shù)且經(jīng)病理檢查證實(shí)為原位癌或浸潤癌；②術(shù)后4周接受放療[5]；③卡氏評分在 80分以上，TNM 分期為 T1～2N0～1M0期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①保乳手術(shù)同時進(jìn)行乳房重建或切緣陽性、治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②妊娠或有其他腫瘤病史、嚴(yán)重內(nèi)科系統(tǒng)疾病、精神性疾病。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入110例早期乳腺癌患者，按術(shù)后接受的放療方法不同分為觀察組（采用大分割放療法，n=55）和對照組（采用常規(guī)分割放療法，n=55），兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 放療方法

計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）模擬定位后由科室高年資副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師負(fù)責(zé)靶區(qū)勾畫、審核并交由高年資物理師進(jìn)行設(shè)計(jì)計(jì)劃，審核合格后進(jìn)行放療。靶區(qū)勾畫：參照CT模擬定位時放置的金屬標(biāo)記勾畫全乳臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTⅤ）、危及器官（organs at risk，OAR）（心臟、左右肺、對側(cè)乳腺、脊髓），CTⅤ包括患側(cè)乳腺、胸大肌筋膜（不含皮膚、胸大小肌、肋骨與肋間肌），在CTⅤ基礎(chǔ)上內(nèi)界、外界與后界各外擴(kuò)5 mm得到計(jì)劃靶區(qū)-1（plan target volume-1，PTⅤ-1），PTⅤ-1的前界在皮膚下3 mm，結(jié)合銀夾、血清腫、術(shù)前影像與手術(shù)切口等綜合考慮，確定瘤床肉眼靶區(qū)（gross target volume，GTⅤ），GTⅤ邊緣外擴(kuò)15 mm定義為瘤床計(jì)劃靶區(qū)-2（plan target volume-2，PTⅤ-2），PTⅤ-2前界不超過皮下3 mm，后界不超過胸壁與肺交界。放療計(jì)劃設(shè)計(jì)系統(tǒng)采用Rastation 4.7.5、Eclpse 11.0、Pinnacle 9.10，加速器設(shè)備選擇 Ⅴarian True Beam。對照組接受常規(guī)分割放療：采用調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）同步加量技術(shù)，放療劑量為60.2 Gy/50 Gy/28 f，其中全乳腺50 Gy，瘤床區(qū)60.2 Gy，療程6周。觀察組予以大分割放療：第一階段采用IMRT技術(shù)，全乳腺放療劑量42.6 Gy/16 f，第二階段瘤床區(qū)補(bǔ)充加量采用9 MⅤ電子線，劑量為10 Gy/4 f，療程為5次/周，共治療5周。

1.3 觀察指標(biāo)

①均隨訪2年，記錄兩組患者近期生存情況，生存時間為從治療開始至死亡或失訪時間。②比較兩組患者累及器官肺部（Ⅴ5、Ⅴ20、Ⅴ30）、心臟（左乳，Ⅴ30、Ⅴ40）、脊髓、肝臟（右乳）等所受劑量及平均劑量。③比較兩組患者乳腺皮膚、乳腺體等急慢性不良反應(yīng)，參照美國放療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)與歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）晚期放射損傷分級方案[6]進(jìn)行評估。④比較兩組患者乳房美容效果、治療次數(shù)、醫(yī)療費(fèi)用情況，美容效果參照美國放療聯(lián)合中心標(biāo)準(zhǔn)[7]分為優(yōu)、良、中、差4個等級，優(yōu)良率=（優(yōu)+良+中）例數(shù)/總例數(shù)×100%，觀察指標(biāo)包括乳房大小、兩側(cè)對稱、毛細(xì)血管擴(kuò)張、纖維化、瘢痕情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況分析

兩組患者隨訪2年，生存率均達(dá)100%。

2.2 危及器官所受放療劑量的比較

觀察組患者危及器官肺、心臟、脊髓、肝臟所受放療劑量均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者危及器官所受放療劑量的比較

2.3 急慢性不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者急慢性不良反應(yīng)以Ⅰ級及Ⅱ級為主，且兩組急慢性不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.4 美容效果的比較

兩組患者美容效果整體及優(yōu)良率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者急慢性不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

表4 兩組患者美容效果的比較[n（%）]

2.5 治療次數(shù)及治療總費(fèi)用的比較

觀察組患者治療次數(shù)、治療費(fèi)用分別為（16±4）次、（2.11±0.24）萬元，均明顯少于對照組的（28±5）次、（3.52±0.36）萬元，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.899、24.168，P＜0.01）。

3 討論

隨著保乳手術(shù)治療的不斷規(guī)范與綜合治療研究不斷深入，有研究報道對于Ⅰ期及Ⅱ期乳腺癌患者實(shí)施保乳術(shù)遠(yuǎn)期生存率明顯高于乳房全切術(shù)[8]。放療為早期乳腺癌保乳治療的重要組成部分，目的是最大化提高局部控制率與總生存率，然而目前尚無公認(rèn)的最佳放療劑量分割方案，常用的有常規(guī)分割放療、大分割放療法，其中常規(guī)分割放療應(yīng)用于早期乳腺癌保乳術(shù)后可取得較好療效，但因療程長，患者后續(xù)治療時間延遲，給其帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]。大分割放療為通過增加分次放療劑量（＞2 Gy），減少分割次數(shù)，較常規(guī)分割縮短放療療程，使患者可更好地參與后續(xù)治療，目前國內(nèi)陸續(xù)開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)[11]、系統(tǒng)評價[12]均表明大分割放療的療效、不良反應(yīng)、美容效果均不劣于常規(guī)分割放療。

關(guān)于放療方案對早期乳腺癌患者術(shù)后生存率的影響已有大量研究報道，國外Ko等[13]研究納入133例乳腺癌患者，采用40 Gy/15 f放療，結(jié)果表明5年無復(fù)發(fā)生存率為97.6%，5年總生存率為77.7%，患者皮膚急性反應(yīng)發(fā)生率為14%，其中Ⅰ級、Ⅱ級皮膚急性反應(yīng)發(fā)生率分別為75.2%、10.7%，無Ⅲ級及以上皮膚急性反應(yīng)。國內(nèi)冶秀鵬等[14]的Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)分割療法相比，大分割放療后患者3年生存率明顯提高，10年乳房萎縮發(fā)生率、5年與10年乳房水腫發(fā)生率、5年與10年毛細(xì)血管擴(kuò)張率低，因此認(rèn)為大分割放療法為一種可行的治療方式，能明顯縮短療程，減輕不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。王偉[15]的研究表明，分次劑量≥3.3 Gy的大分割放療法在保乳術(shù)后早期乳腺癌患者中增加了乳房外形變化，而在總體生存率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、3～5年及10年局部復(fù)發(fā)率方面與常規(guī)放療無差異。而本研究顯示兩組患者近期（隨訪2年）生存率均達(dá)100%，因此應(yīng)用大分割放療法與常規(guī)分割療法治療早期乳腺癌患者的預(yù)后效果相當(dāng)，與上述報道結(jié)果相近。一般腫瘤組織與急性反應(yīng)組織的α/β值為8～10 Gy，而與慢性反應(yīng)組織的α/β值僅為2～3 Gy，α/β值越小提示組織反應(yīng)對單次放療劑量的敏感度越高，且其反應(yīng)程度隨單次劑量的增加而增加，而乳腺癌細(xì)胞較低的α/β值使大分割放療可以取得良好療效[16]。當(dāng)然本研究隨訪時間短，病例數(shù)也較少，需要更多患者及更長隨訪時間積累更多數(shù)據(jù)。

在采用放療時，危及器官所受放療劑量可提示放療方案的安全性。本研究中觀察組患者危及器官肺、心臟、脊髓、肝臟所受放療劑量均低于對照組，表明大分割放療用于早期乳腺癌可明顯降低危及器官所受放療劑量，安全性較好。同時觀察組患者治療次數(shù)、治療費(fèi)用均少于對照組，提示大分割放療具有更好的經(jīng)濟(jì)與社會效益。大分割放療改變了傳統(tǒng)放療模式，基于乳腺組織的乳腺癌細(xì)胞相對于鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對分次放療的敏感性提高，且乳腺癌細(xì)胞與周圍正常組織對于分次放療具有相似的耐受程度，其采用較大的分次劑量進(jìn)行治療，減少總放療劑量并縮短療程，同時減輕危及器官所受量，減少治療費(fèi)用，患者依從性也得以提高[17]。

羅菊銳等[18]的一項(xiàng)早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，放療期間與放療后3個月內(nèi)，53.6%及8.1%的患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度放射性皮炎，主要為放療區(qū)紅斑及放療后干性脫皮，1例出現(xiàn)Ⅲ度放射性肺炎，認(rèn)為大分割同期瘤床加量放療不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，有一定安全性。鄭榮輝等[19]發(fā)現(xiàn)13例乳腺癌保乳術(shù)后患者瘤床加量大分割放療后有良好的耐受性，表現(xiàn)為Ⅰ度急性放射性皮炎，1例較輕的Ⅱ度急性放射性皮炎，亞急性與遠(yuǎn)期皮膚毒性均為Ⅰ度。本研究中兩組患者急慢性不良反應(yīng)以Ⅰ級及Ⅱ級為主，且兩組急慢性不良反應(yīng)發(fā)生率、美容效果優(yōu)良率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明大分割放療方案的應(yīng)用并未明顯增加不良反應(yīng)，其安全性是可靠的，且大分割放療與常規(guī)分割放療的美容效果相當(dāng)，這與孟凡軍等[20]的論點(diǎn)一致。但本研究也有局限性，本研究隨訪時間較短，病例數(shù)較少，關(guān)于兩種化療方式的有效性及安全性尚需長期隨訪研究證實(shí)。

綜上所述，大分割放療與常規(guī)分割放療治療早期乳腺癌均有一定療效，大分割放療在減少危及器官受量方面更有優(yōu)勢，兩者在不良反應(yīng)、美容效果方面效果相當(dāng)。