環磷酰胺節拍化療治療晚期乳腺癌的療效及不良反應△

孫曉瑩，馬飛，田朋飛，李曉爽，朱愛華，龐若

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100021

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100021

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，且發病率逐年上升，居女性惡性腫瘤發病率的首位[1]。近年來，隨著人們對乳腺癌認識的增加及治療方法的綜合應用，乳腺癌患者的5年生存率明顯提高，但腫瘤的局部復發和轉移仍然是乳腺癌患者死亡的重要原因，對晚期乳腺癌的治療以藥物為主[2]。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，晚期乳腺癌的一線化療首選蒽環類、紫杉類，其他藥物如卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱及鉑類等也可作為臨床選擇。但是目前仍無最佳治療方案，治療的目的是改善患者的生活質量，延長患者的生存時間。近年來，短間歇、低劑量、頻繁密度的節拍化療方式被應用于多種惡性腫瘤，如非小細胞肺癌、胃腸道腫瘤、黑色素瘤、卵巢癌等，并取得了較好的效果[3]。基于環磷酰胺的治療方案是最常被研究的節拍化療方案之一。臨床研究證實口服環磷酰胺具有抑制腫瘤血管形成、調節免疫功能及抗腫瘤作用，然而相關文獻中環磷酰胺節拍化療的劑量、頻次和聯合用藥方式等并不統一[4-5]，但多采用50 mg每日2次口服[6]。本研究分析了環磷酰胺節拍化療治療多線治療失敗的晚期乳腺癌的療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2019年3月北京市朝陽區桓興腫瘤醫院收治的晚期乳腺癌患者。納入標準：①女性患者；②年齡為18～80歲；③經病理組織學證實的術后復發轉移或確診時經兩種以上影像學診斷為遠處轉移的Ⅳ期乳腺癌患者；④血液檢查、心肺功能、肝腎功能等重要臟器功能基本正常；⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態評分≤2分；⑥口服復方環磷酰胺片至少1個月，并具有療效評價結果。排除標準：①妊娠期女性；②合并其他系統惡性腫瘤；③合并嚴重心肺疾病；④依從性差。依據納入和排除標準，本研究共納入24例晚期乳腺癌患者。患者的年齡為25～65歲，平均年齡為53歲；16例（66.7%）為絕經后，8例（23.3%）為絕經前；分子分型：Luminal A型1例（4.2%），人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達型 3例（12.5%），三陰性 8例（33.3%），Luminal B型12例（50.0%）；淋巴結轉移：0～2個部位 14例（58.3%），2個部位以上 10例（41.7%）；內臟轉移19例（79.2%），非內臟轉移5例（20.8%）。24例患者中，18例（75.0%）患者治療線數≥3，6例（25.0%）患者治療線數＜3。既往治療中，20例（83.3%）患者在輔助/新輔助或解救治療中應用過紫杉醇類藥物，18例（75.0%）患者應用過卡培他濱，17例（70.8%）患者應用過蒽環類藥物，15例（62.5%）患者應用過長春瑞濱，8例（33.3%）患者應用過吉西他濱，11例（45.8%）患者應用過鉑類藥物。13例激素受體陽性的患者治療過程中均采用過內分泌治療；75.0%（6/8）的HER2陽性患者治療過程中聯合使用了曲妥珠單抗或吡咯替尼，但維持治療中均未使用靶向治療；9例患者在更換環磷酰胺單藥前病情好轉或穩定，目的為維持治療。

1.2 治療方案

通過口服環磷酰胺聯合標準治療方案使疾病獲得控制后繼續給予口服環磷酰胺節拍化療來延長患者接受治療的時間。環磷酰胺片50 mg或100 mg，每日1次，21天為1個治療周期，每兩個周期進行療效評價。應用環磷酰胺至腫瘤進展或不良反應無法耐受。

1.3 觀察指標及評價標準

所有可測量病灶均具有化療前的基線測量數據，依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[7]評價患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶均消失；部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），基線病灶長徑總和增加≥20%，或出現新病灶。總有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%；臨床獲益率為CR+PR+SD≥6個月的患者比例。依據美國國立癌癥研究所不良反應事件通用術語標準（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0 版[8]評價患者的不良反應，分為0～4級。

1.4 隨訪

從開始治療時通過門診、電話等方式對患者進行隨訪。隨訪截止時間為2020年3月，24例患者中，21例患者已結束環磷酰胺治療。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為開始治療至第一次發生疾病進展或任何原因死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 15.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

至隨訪結束，仍有3例患者繼續治療（SD 1例，PR 2例）。24例患者中，CR 0例，PR 4例（16.7%），SD 12例（50.0%），PD 8例（33.3%），臨床獲益率（CR+PR+SD≥6.0個月）為 29.2%（7/24），RR為16.7%（4/24），DCR為66.7%（16/24）。患者的中位PFS為8.0個月（95% CI：2.5～13.4個月）（圖1）。亞組分析結果顯示，不同絕經狀態、治療線數、維持治療情況、內臟轉移情況、淋巴結轉移部位的晚期乳腺癌患者的中位PFS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反應

圖1 24例晚期乳腺癌患者的無進展生存曲線

表1 不同臨床特征晚期乳腺癌患者的中位PFS（n=24）

治療過程中患者中性粒細胞減少、神經毒性、消化道反應、口腔潰瘍、乏力的發生率分別為54.2%（13/24）、8.3%（2/24）、16.7%（4/24）、4.2%（1/24）、16.7%（4/24）。除中性粒細胞減少4例、口腔潰瘍和乏力各1例為3～4級不良反應外，其余均為1～2級，無治療相關死亡病例。（表2）

表2 24例晚期乳腺癌患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

隨著惡性腫瘤治療理念的進步，節拍化療越來越受到關注。節拍化療最常應用于乳腺癌患者[9]。2000年Browder等[10]首次報道了環磷酰胺節拍化療的研究。一項采用環磷酰胺節拍化療的研究中共納入了63例晚期乳腺癌患者，治療方案為氨甲蝶呤2.5 mg/2 d和環磷酰胺50 mg/d，結果顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達19%，臨床獲益率達32%，不良反應均可耐受[11]。同時，另一項薈萃分析對晚期乳腺癌中單用節拍化療與同時接受節拍化療和抗血管生成、內分泌或抗炎藥物治療的患者進行比較，結果顯示，兩組患者的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），從而肯定了節拍化療的有效性。進一步研究發現，節拍化療聯合靶向治療可能會取得更好的療效[12]。本研究中患者的部分緩解率為16.7%，疾病穩定率為50.0%，臨床獲益率為29.2%，RR為16.7%（4/24），DCR為66.7%（16/24），中位 PFS 為 8.0個月（95% CI：2.5～13.4個月），無不可耐受的不良反應，表明環磷酰胺節拍化療對晚期乳腺癌具有一定的臨床療效。同時本研究的亞組分析結果顯示，不同絕經狀態、治療線數、維持治療情況、內臟轉移情況、淋巴結轉移部位乳腺癌患者的中位PFS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示口服環磷酰胺節拍化療方案治療晚期乳腺癌，均可取得一定的治療效果。

盡管隨著醫學技術的進步，晚期乳腺癌治療藥物的可選擇性更加廣泛，且患者的生存時間明顯延長，但多線治療失敗的難治性乳腺癌仍是治療的難點。晚期乳腺癌一般不可治愈，并且在多線治療后常出現明顯的不良反應，此時治療的目的在于減輕患者癥狀，改善患者的生存質量，延長患者的生存時間。臨床中可通過聯合治療后繼續給予一種高效、低毒的藥物來延長患者接受治療的時間，從而延長患者的PFS，進而延長總生存時間。本研究中，83.3%的患者在輔助/新輔助或解救治療中應用過紫杉醇類藥物，75.0%的患者應用過卡培他濱，70.8%的患者應用過蒽環類藥物，62.5%的患者應用過長春瑞濱，33.3%的患者應用過吉西他濱，45.8%的患者應用過鉑類，并且13例激素受體陽性患者治療前均使用過內分泌治療，所以進一步治療的有效性通常很低，而此時節拍化療可作為選擇之一。相對于標準治療方案，節拍化療具有相對低毒、經濟、可行性好且療效不劣于標準治療等優點[13]。本研究中患者使用環磷酰胺節拍化療進行維持治療，中位PFS達8.0個月，使這部分患者多了一次維持治療的機會。

有研究顯示，環磷酰胺節拍化療的不良反應一般均可耐受[14]。在本研究中，環磷酰胺節拍化療最主要的不良反應是中性粒細胞減少（54.2%），其中1～2級中性粒細胞減少的發生率為37.5%，3～4級中性粒細胞減少的發生率為16.7%，其次是消化道反應（16.7%）和乏力（16.7%），然后是神經毒性（8.3%），口腔潰瘍的發生率最低（4.2%）。除中性粒細胞減少4例、口腔潰瘍和乏力各1例為3～4級不良反應外，其余均為1～2級，無治療相關死亡病例。

綜上所示，采用環磷酰胺節拍化療治療多線治療失敗的晚期乳腺癌具有一定的療效，并且經濟、方便、耐受性好，是治療晚期難治性乳腺癌的較好選擇之一。