阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療小細(xì)胞肺癌的療效觀察△

李艷芳，李倩，朱梅，呂姣，姜海英，陸娟

徐州市腫瘤醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2呼吸科，江蘇 徐州 221000

肺癌已成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致腫瘤死亡的重要因素之一，且目前研究表明，肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，其中，小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的15%～20%，其特征為腫瘤惡化程度高、侵襲性強(qiáng)、倍增時(shí)間快、預(yù)后差[1]。大多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)法行早期手術(shù)治療，因此，化療成為了臨床治療小細(xì)胞肺癌的常用方式[2-3]。順鉑聯(lián)合依托泊苷是目前治療小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，雖然具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，但依托泊苷所作用的過(guò)程屬于可逆過(guò)程，當(dāng)順鉑聯(lián)合依托泊苷化療結(jié)束后，患者機(jī)體內(nèi)的依托泊苷會(huì)逐漸消除，降低藥物濃度，從而可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)[4]。本研究觀察了阿帕替尼聯(lián)合一線化療治療小細(xì)胞肺癌的療效，旨在尋找維持小細(xì)胞肺癌治療的有效藥物，以延長(zhǎng)患者的生存期，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2017年1月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的40例小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診為小細(xì)胞肺癌；既往未接受過(guò)放療、化療及其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動(dòng)性出血，包括咯血、消化道出血；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；合并嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，存在溝通障礙；合并其他腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將40例小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各20例。對(duì)照組中，男11例，女9例；年齡35～80歲，平均（58.5±2.5）歲；美國(guó)退伍軍人肺癌研究協(xié)會(huì)（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期：局限期5例，廣泛期15例。聯(lián)合組中，男10例，女10例；年齡35～85歲，平均（59.0±2.3）歲；VALG分期：局限期4例，廣泛期16例。兩組患者的性別、年齡、VALG分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均行一線化療方案治療，采用順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）一線化療方案：依托泊苷100 mg/m2，第1至3天；順鉑總量為80 mg/m2，分2～3天使用，21天為1個(gè)周期。聯(lián)合組加用阿帕替尼進(jìn)行治療，250 mg/d，口服，連服28天為1個(gè)周期。兩組患者均至少化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，若治療有效則均化療6個(gè)周期。聯(lián)合組患者于一線化療結(jié)束后繼續(xù)口服阿帕替尼500 mg/d維持治療至腫瘤進(jìn)展，進(jìn)展后給予二線方案化療或放療等局部治療；單純化療組患者于一線化療6個(gè)周期后觀察腫瘤進(jìn)展情況，若腫瘤進(jìn)展，則給予二線方案化療或放療等局部治療。兩組患者后續(xù)接受二線化療及放療的情況平行，具有可比性。

1.2.2 血清樣本采集 抽取兩組患者治療前1天和治療結(jié)束后第1天清晨空腹靜脈血5 ml，保存于抗凝管中，以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心約20分鐘，離心后分離出上層血清，置于-80℃環(huán)境中保存待用。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①采用羅氏Cobase601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）的表達(dá)水平。②采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達(dá)水平。③根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[5]評(píng)估治療效果，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④參照國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)[6]對(duì)患者治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)包括高膽紅素血癥、手足綜合征、骨髓抑制、頭痛、胃腸道反應(yīng)（惡心、食欲減退）、高血壓、蛋白尿。⑤對(duì)患者隨訪12～24個(gè)月，比較兩組患者的1年、2年生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的治療總有效率為80.0%（16/20），高于對(duì)照組的50.0%（10/20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.956，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清NSE、ProGRP水平的比較

治療前，兩組患者的血清NSE、ProGRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清NSE、ProGRP水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的血清NSE、ProGRP水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.120、5.589，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后的血清NSE、ProGRP水平（±s）

表2 兩組患者治療前后的血清NSE、ProGRP水平（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)N S E（n g/m l）P r o G R P（p g/m l）治療前治療后治療前治療后7 3.2 4±1 1.1 0 1 6.1 4±1.1 2 a b 2 6 5 3.2 4±3 2 1.0 1 5 2 1.2 3±1 1 4.2 1 a b 7 3.2 5±1 1.0 2 3 1.2 4±6.5 8 a 2 6 5 8.9 6±3 2 6.3 5 8 5 9.3 5±2 4 5.2 4 a時(shí)間聯(lián)合組（n=2 0）對(duì)照組（n=2 0）

2.3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGF、VEGFR2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清VEGF、VEGFR2水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的血清VEGF、VEGFR2水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.198、14.090，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平（pg/ml，±s）

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、VEGFR2水平（pg/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

指標(biāo)V E G F V E G F R 2治療前治療后治療前治療后4 4 6.2 5±3 3.2 1 2 8 0.1 2±1 5.2 5 a b 1 3 6.2 5±1 1.9 8 9 0.1 2±3.2 5 a b 4 5 0.2 4±3 5.2 3 3 2 2.3 5±2 1.3 5 a 1 3 5.2 6±1 2.0 4 1 1 3.2 5±6.5 8 a時(shí)間聯(lián)合組（n=2 0）對(duì)照組（n=2 0）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng)，主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)照組中，高膽紅素血癥1例，手足綜合征2例，骨髓抑制1例，胃腸道反應(yīng)2例；聯(lián)合組中，高膽紅素血癥1例，手足綜合征1例，骨髓抑制2例，胃腸道反應(yīng)1例，蛋白尿1例。僅對(duì)照組出現(xiàn)1例3級(jí)不良反應(yīng)。兩組患者各不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 兩組患者生存情況的比較

聯(lián)合組患者的1年生存率、2年生存率分別90.00%（18/20）、80.00%（16/20），均高于對(duì)照組患者的 60.00%（12/20）、50.00%（10/20），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.800、3.956，P＜0.05）。

3 討論

順鉑聯(lián)合依托泊苷是目前治療小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，雖然近期療效顯著，但維持時(shí)間較短，大多數(shù)患者會(huì)在短期內(nèi)復(fù)發(fā)或病情發(fā)生進(jìn)展。因此，對(duì)于小細(xì)胞肺癌患者，尋找有效的維持治療藥物對(duì)抑制腫瘤復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期尤為重要。

阿帕替尼屬于一種新型口服小分子抗血管生成藥物，是主要針對(duì)VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性地與VEGFR2結(jié)合，并且會(huì)抑制VEGFR的磷酸化，進(jìn)而阻斷VEGF信號(hào)通路，最終起到抗腫瘤血管生成的作用[7]。VEGFR2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，與腫瘤血管生成有關(guān)，當(dāng)VEGF2被VEGF激活，VEGFR2羧基末尾、激酶插入?yún)^(qū)域均會(huì)發(fā)生自動(dòng)磷酸化，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移以及內(nèi)皮細(xì)胞的存活。有研究表明，阿帕替尼通過(guò)與VEGFR2結(jié)合從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGFR2與VEGF的結(jié)合，抑制腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞增殖，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用[8]。研究發(fā)現(xiàn)，與其他同種類型的小分子酪氨酸酶激酶抑制劑比較，阿帕替尼選擇性抑制VEGFR2的作用更強(qiáng)[9]。

目前，臨床上已有多種研究證實(shí)阿帕替尼治療多種晚期腫瘤安全有效[10-12]。郭秀梅等[13]發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼二線治療小細(xì)胞肺癌具有一定的臨床療效，可改善患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可控，能夠作為二線治療小細(xì)胞肺癌可選擇的靶向藥物。李芳芳和陶海濤[14]對(duì)阿帕替尼用于小細(xì)胞肺癌多線治療后挽救治療的效果進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可作為小細(xì)胞肺癌多線治療后的選擇。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組患者的1、2年生存率更高，血清中VEGF、VEGFR2水平更低，說(shuō)明對(duì)小細(xì)胞肺癌行一線化療聯(lián)合阿帕替尼治療的機(jī)制可能是通過(guò)抑制患者血清中VEGF、VEGFR2的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存周期，提高患者生存率。

臨床上常使用NSE、ProGRP作為評(píng)價(jià)小細(xì)胞肺癌患者療效的血清腫瘤標(biāo)志物，根據(jù)患者治療前后NSE、ProGRP水平的變化情況對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估，二者均對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異度[15]。NSE屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物，主要表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、神經(jīng)組織。NSE在小細(xì)胞肺癌中呈異常高表達(dá)，可作為小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)志物[16]。GRP是一種類似蛙皮素的羧基末端的肽類物質(zhì)，由小細(xì)胞肺癌細(xì)胞分泌，可在一定程度上促進(jìn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移，但其在血液中的表達(dá)并不穩(wěn)定，較易被分解酶降解，而GRP的前體片段ProGRP在血液中的表達(dá)較為穩(wěn)定，且其表達(dá)與GRP呈正相關(guān)，在早期小細(xì)胞肺癌患者組織、血清中的表達(dá)水平均較高，且隨著患者病情的發(fā)展進(jìn)一步升高[17]。有研究表明，經(jīng)化療有效的小細(xì)胞肺癌患者血清中ProGRP水平明顯低于化療前，可作為小細(xì)胞肺癌臨床診斷、療效評(píng)估的敏感指標(biāo)[18-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清中NSE、ProGRP水平均下降，但聯(lián)合組患者血清中NSE、ProGRP水平更低，提示阿帕替尼聯(lián)合一線化療治療小細(xì)胞肺癌的效果更優(yōu)。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療小細(xì)胞肺癌患者可在一定程度上抑制腫瘤因子的異常表達(dá)，提高患者的臨床療效和生存率，并可用于小細(xì)胞肺癌的維持治療。但是，臨床尚未有研究將一線化療方案與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌的治療中，因此，本研究的結(jié)果仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。