經皮肝動脈化療栓塞術聯合射頻消融術治療BCLC-A/B期肝癌的臨床療效分析

張平，李方洪，葉發均

什邡市人民醫院肝膽胸外科，四川 什邡 618400

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一。在東亞國家，肝癌的發病率在惡性腫瘤中居第5位，病死率居第3位[1]。中國是肝癌的高發國家，肝癌患者人數約占全球的55%[2]。巴塞羅那肝癌臨床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統是臨床上應用較多的一種肝癌分期方法，對于BCLCA/B期患者，手術治療是主要的治療方式[3]。但是，中國肝癌患者常合并有肝硬化，腫瘤常較大且多發，手術治療的根治率并不高，術后并發癥時常發生。經皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌的主要治療方式，它通過栓塞腫瘤的主要供血動脈及局部灌注化療，以達到縮小腫瘤、延緩病情發展的目的，并可以多次重復治療，但難以達到根治的目的[4]。射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）是應用較多的一種局部消融技術，研究表明RFA與手術治療腫瘤直徑≤5 cm的肝癌療效相當[5]。隨著RFA技術的發展，RFA也逐漸被應用于腫瘤直徑＞5 cm或多發腫瘤的肝癌患者。本研究應用TACE聯合RFA治療BCLC-A/B期肝癌患者，臨床療效較好，并與同期行手術治療的患者進行對比，以便指導臨床，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2013年12月什邡市人民醫院收治的BCLC-A/B期肝癌患者的病歷資料。納入標準：符合肝癌的診斷標準[6]；BCLC-A/B期；Child-Pugh分級為A級或B級；未侵犯門靜脈，無遠處轉移；行肝切除術或TACE聯合RFA治療；初次對病灶進行治療；功能狀態（performance status，PS）評分為0分，即正常活動不受限；病歷及隨訪資料完整。排除標準：繼發性肝癌；合并嚴重的內科基礎疾病；合并其他系統腫瘤；合并精神疾病，藥物成癮、吸毒等依從性差者。根據納入、排除標準，共納入116例BCLC-A/B期肝癌患者，其中65例行TACE聯合RFA治療（介入聯合組），51例行手術切除治療（手術組）。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者治療前均完成了肝功能、肝炎、腫瘤標志物及上腹部增強計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查。①介入聯合組：TACE選擇右側股動脈穿刺，置入5 F導管，行腸系膜上動脈及肝固有動脈造影，了解有無血管變異及腫瘤血供。然后置入2.7 F的微導管至腫瘤主要的供血動脈，并進行再次造影確認。經導管灌注奧沙利鉑（50～100 mg）+表柔比星（30～50 mg），并給予10～20 ml碘油及明膠海綿栓塞。行TACE 1～2周后在B超定位下行RFA治療，根據腫瘤的部位、大小及形態選擇穿刺點，對于較大的腫瘤采取多針重疊、多次疊加的方式進行消融，每次消融時間為10 min，消融范圍超過腫瘤病變區域0.5～1.0 cm，超聲上顯示為強回聲信號。對于靠近胃腸道區域的腫瘤，若受到氣體干擾，則選擇在CT定位下完成RFA治療。4～6周后復查，若未完全消融，可反復行TACE、RFA治療。②手術組：在全身麻醉-氣管插管下完成開腹肝切除術，手術切口選擇右肋緣下切口。進腹后常規探查腹腔，并行術中超聲，了解有無遠處轉移及肝腫瘤部位、大小等情況。游離肝周韌帶，行第一肝門阻斷或半肝血流阻斷。根據腫瘤情況，行半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝部分切除術等。若病灶較多，術中則聯合RFA治療。術后根據情況，選擇性行TACE、RFA治療。

表1 兩組患者的臨床特征

1.3 觀察指標

①患者的基本資料：性別、民族、既往史及治療情況等。②疾病相關情況：腫瘤最大直徑、腫瘤個數、Child-Pugh分級、腫瘤部位、有無包膜或包膜是否完整、AFP水平、有無合并肝硬化、BCLC分期。③治療情況：治療方式、有無聯合索拉非尼治療、手術切緣、消融情況、嚴重并發癥。手術切緣分為R（0切緣陰性）、R（1切緣病理陽性）、R（2切緣肉眼陽性）；消融情況分為完全消融和不完全消融，前者是增強CT或MRI提示腫瘤所在區域為低密度灶，動脈期未見強化，后者是動脈期可見部分強化；嚴重并發癥包括肝衰竭、消化道出血、膽瘺、肝膿腫、腹腔大出血等。

1.4 隨訪方法

介入聯合組術后4～6周隨訪，若病灶未完全消融可再行治療，若消融完全，則每2～3個月隨訪1次。手術組術后前3個月，每個月隨訪1次，若無異常，以后每3個月隨訪1次，術后2年后每半年隨訪1次。隨訪方式為電話隨訪、門診隨訪或住院隨訪。隨訪內容包括血常規、AFP、肝膽B超、X線胸片、腹部CT或MRI等。隨訪截止時間為2018年12月。總生存時間從首次治療開始計算，至死亡或隨訪截止時間。隨訪時間為1.4～78.2個月，中位隨訪時間為33.3個月。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗；單因素及多因素分析采用Cox回歸模型；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況的比較

介入聯合組患者共行249次TACE，平均（3.83±0.75）次/人，共行125次 RFA，平均（1.92±0.54）次/人；其中完全消融44例，不完全消融21例，完全消融率為67.69%。手術組患者中23例行肝葉切除術，11例行肝段切除術，9例行半肝切除術，8例行肝部分切除術，其中14例聯合術中RFA治療；術后病理證實37例R0切除，14例R1切除，R0切除率為72.55%。介入聯合組的完全消融率與手術組的R0切除率比較，差異無統計學意義（χ2=0.320，P=0.572）。

介入聯合組出現了2例肝膿腫，發生率為3.08%。手術組出現了2例腹腔大出血，1例肝衰竭，2例膽瘺，總發生率為9.80%。兩組患者嚴重并發癥發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.249，P=0.264）。

2.2 生存情況的比較

所有肝癌患者的1年、3年、5年總生存率分別為81.9%、44.8%和30.2%，中位生存時間為33.3個月（95% CI=28.462～38.138）（圖1）。介入聯合組患者1年、3年、5年總生存率分別為84.6%、47.7%和32.3%，中位生存時間為35.2個月（95% CI=23.576～46.824）；手術組患者1年、3年、5年總生存率分別為78.4%、41.2%和27.5%，中位生存時間為23.5個月（95% CI=12.504～34.496）；兩組生存情況比較，差異有統計學意義（χ2=4.596，P=0.032）（圖2）。

2.3 BCLC-A/B 期肝癌患者預后影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，BCLC-A/B期肝癌的預后與肝硬化、BCLC分期、腫瘤最大直徑、腫瘤個數、包膜、治療方式和口服索拉非尼有關（P＜0.05），而與年齡、性別、病毒性肝炎、Child-Pugh分級、AFP值、腫瘤部位、嚴重并發癥無關（P＞0.05）。Cox多因素分析顯示，合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個數＞2個、行手術治療和未口服索拉非尼是BCLC-A/B期肝癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表2）

圖1 116例BCLC-A/B 期肝癌患者的生存曲線

圖2 介入聯合組（n=65）與手術組（n=51）患者的生存曲線

表2 BCLC-A/B期肝癌患者預后影響因素的單因素及多因素分析

3 討論

TACE被廣泛應用于肝癌的治療，它具有創傷小、恢復快的優勢，并且可同時處理多個腫瘤，也可以為后續的根治性切除或局部消融治療提供機會。但是，鑒于肝癌血供的特點，腫瘤血管完全栓塞幾乎是不可能的，再加上腫瘤血管再生能力強和門靜脈也供應部分腫瘤血供，因此TACE單獨治療無法完全殺死腫瘤細胞，遠期療效欠佳。本研究將TACE聯合RFA應用于BCLC-A/B期肝癌患者的治療，可以有效抑制腫瘤生長，消融靶向腫瘤組織，使不適合做手術或沒有手術意愿的患者得到治愈的可能，而且創傷小，可以保留更多的正常肝組織。

本研究發現介入聯合組的完全消融率與手術組的根治率并無顯著差異，這也佐證了上述推斷。比較兩組患者的遠期預后，介入聯合組的總生存情況優于手術組，這說明TACE聯合RFA治療可能更適合BCLC-A/B期肝癌患者。Pan等[7]也比較了TACE聯合RFA與手術切除治療肝癌的臨床療效，發現手術切除優于TACE聯合RFA，但是亞組分析顯示，對于超出米蘭標準的患者，TACE聯合RFA的療效更好。該研究中的介入聯合組和手術組的中位生存時間分別為52個月和45個月，均優于本研究，可能與該研究納入患者腫瘤直徑最大為7 cm，而本研究中近40%的患者腫瘤直徑大于7 cm有關。為了消除納入患者分組時產生的選擇偏倚，本研究進行了Cox回歸分析，結果也顯示TACE聯合RFA治療較手術切除可以更好地改善BCLC-A/B期肝癌患者的預后。TACE聯合RFA可以產生互補聯合效應，增強療效，主要表現在以下幾個方面[8]：①TACE可以清楚顯示腫瘤的輪廓，可以增加完全消融的概率；②TACE可以顯示增強CT或MRI未發現的病灶，防止射頻消融中病灶被遺漏；③TACE治療后腫瘤的血供減少，RFA時由于血流所帶走的熱量也相應減少，從而增加了完全消融的可能性；④RFA傳遞的高熱量可以增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力；⑤碘油可以增強熱傳導，增加RFA的療效；⑥RFA可以減少TACE的治療次數，避免多次治療帶來的肝損傷。然而，手術切除的創傷大，尤其是對于合并肝硬化的患者，術后會產生一系列炎性應激反應、免疫功能減退和肝損傷，嚴重者可出現肝衰竭，這些都影響患者恢復，降低遠期預后。盡管兩種治療方式嚴重并發癥的發生情況無差異，但是手術后的并發癥發生率略高一些，與手術創傷大關系密切。

除治療方式以外，多因素分析還顯示合并肝硬化、BCLC-B期、腫瘤最大直徑＞7 cm、腫瘤個數＞2個和未口服索拉非尼均是影響預后的獨立危險因素。肝硬化即是肝癌發生的危險因素[9]，也是肝癌的預后因素[10]。合并肝硬化的患者，肝功能儲備及免疫功能均較差，術后易出現并發癥，復發率亦高于非肝硬化患者[11]。BCLC-B期屬于中期肝癌，已出現肝內轉移，預后自然較BCLC-A期患者差。腫瘤大小和個數是觀察腫瘤生物學特性最直觀的特征，腫瘤越大，機體的腫瘤負荷亦越大，且更易出現血管侵犯[12-13]及肝內轉移，多發腫瘤一般提示已存在肝內轉移，生存期較短。索拉非尼是目前肝癌為數不多的靶向藥物之一，已被國內外的指南推薦用于中晚期肝癌的治療，可以預防術后復發，延緩病情進展，延長生存時間[14-15]，但是由于治療費用較貴，在中國的使用仍未廣泛普及。

綜上所述，TACE聯合RFA治療BCLC-A/B期肝癌，創傷小，臨床療效好，可能優于手術切除。但肝癌治療的影響因素甚多，本研究納入樣本量及影響因素均有限，且納入患者腫瘤較大，需要更大樣本量的研究或隨機對照研究去評價這兩種方式的優劣。