腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液的療效分析

張揚，錢洪，程小飛，蘇旭軍，呂楊，鐘誠，周婷

中國人民解放軍海軍安慶醫院腫瘤內科，安徽 安慶 246000

結直腸癌是臨床中最常見的惡性腫瘤之一，是由于多種因素和步驟共同影響而產生的結果，因此該病具有難預防性和難治性的臨床特點。據相關研究報道，結直腸癌的發病率和病死率在腫瘤疾病中居第三位[1]，并且仍呈上升趨勢[2-3]，在臨床中，手術是結直腸癌患者的首選治療方案。惡性腹腔積液是晚期結直腸癌常見的并發癥之一，使臨床治療難度加大，嚴重影響了患者的生活質量。結直腸癌在臨床中易轉移[4]，且轉移后有超過一半的患者會死于復發，可采取腹腔化療[5]，而熱灌注化療是目前腫瘤熱療及熱化療最主要和有效的方法之一，其主要是通過升高腫瘤組織溫度，并根據正常組織與腫瘤細胞受熱程度的不同，殺死腫瘤細胞[6]，該治療方法適用于腸癌、卵巢癌、宮體癌、惡性胸腔積液、惡性腹腔積液等多種疾病[7-8]，值得被廣泛關注[9-10]。安羅替尼是一種新型的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制腫瘤的生長以及腫瘤血管的生成。在以往研究中多采用一種方法對結直腸癌合并惡性腹腔積液患者進行治療，其臨床效果一般。本研究采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者，旨在為其提供更為有效的治療方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年6月就診于中國人民解放軍海軍安慶醫院的結直腸癌合并惡性腹腔積液患者的病歷資料。納入標準：①經臨床病理診斷，確診為結直腸癌；②出現腹腔積液，且腫瘤細胞存在于腹腔積液中，血清白蛋白水平≥35 g/L[11]；③基因檢測KRAS無突變；④患者或家屬簽訂知情同意書。排除標準：①合并化療禁忌證；②合并其他腫瘤性疾病；③既往使用過一種或以上全身化療方案無效；④耐受能力較差、生存期少于3個月；⑤臨床資料不完整。根據納入、排除標準，共納入結直腸癌合并惡性腹腔積液患者78例，按治療方法不同分為觀察組（腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療）和對照組（腹腔抽液聯合安羅替尼治療）。觀察組患者44例，其中男性30例，女性14例；平均年齡（52.14±8.76）歲；平均病程（1.25±0.33）年；結腸癌24例，直腸癌20例。對照組患者34例，其中男性23例，女性11例；平均年齡（51.81±8.93）歲；平均病程（1.19±0.41）年；結腸癌19例，直腸癌15例。兩組患者性別、年齡、病程、結直腸癌類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均服用安羅替尼治療，每次12 mg，每天3次，連續服用14天。對照組患者行腹腔抽液，首先根據患者的腹腔積液量和實際耐受情況進行抽液，4～6 h內抽取一次，抽液后盡量確保已完全抽取干凈。觀察組患者行腹腔熱灌注化療，首先在患者全麻狀態下進行氣管插管，在臍下邊緣部位建立人工氣腹，該切口長約為1.1 cm，氣腹壓力為 13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），將套管針置入1 cm左右處，然后采用腹腔鏡對患者內臟器進行探查，對行切除術禁忌的患者，植入套管針5 mm，活檢后，在腹腔積液中探尋腫瘤細胞，將灌注管分別置入到左右膈下，并從同側上腹壁5 mm的套管針處戳孔引出并采取固定處理，然后取出腹腔鏡，縫合戳孔。在無菌環境中依照說明書進行體腔熱灌注治療，并安裝循環管路，然后將測溫傳感器置入相應測溫管中，在腹腔熱灌注專用袋中加入3000 ml生理鹽水，并根據腹腔溶劑具體情況，續加生理鹽水，使袋內灌注液體處于充盈狀態，然后將腹腔熱灌注儀器打開，將溫度調至43℃，速度為500 ml/min，時長為1 h；將灌注液進行預熱處理，當溫度達到41℃時將灌注管打開，當管道通暢且生命體征平穩后，將順鉑加入到腹腔熱灌注專用袋中，用量為20 mg/m2，在恒溫下進行循環。結束后在腹腔內保留1000 ml的灌注液體，其余排出體外。術后的第2天、第4天時在靜脈麻醉下再次進行灌注，一共進行3次。

1.3 觀察指標

①治療4周后，對兩組患者的臨床療效進行評價。完全緩解（CR）：腹腔積液完全消失，且持續時間超過4周；部分緩解（PR）：腹腔積液減少50%以上，且持續時間超過4周；穩定（NC）：腹腔積液減少低于50%或增加低于25%；進展（PD）：腹腔積液增加超過25%。臨床總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%[12]。②治療4周后，采用卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分[11]對患者的生活質量進行評價，滿分為100分，得分越高則表示生活質量越好。改善：經過治療后KPS評分增加10分或以上；無效：經過治療后，KPS評分增加小于10分或評分下降。③治療4周后，觀察并比較兩組患者在治療過程中或治療后出現的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者臨床總有效率為81.82%（36/44），高于對照組的52.94%（18/34），差異有統計學意義（χ2=5.615，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 KPS 評分的比較

經過治療后，觀察組患者的KPS評分改善率為56.82%（25/44），高于對照組的26.47%（9/34），差異有統計學意義（χ2=4.013，P＜0.05）。

2.3 不良反應發生情況的比較

在治療過程中和治療后，觀察組患者不良反應總發生率為40.91%（18/44），低于對照組的67.65%（23/34），差異有統計學意義（χ2=4.218，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

惡性腹腔積液是晚期結腸癌嚴重的并發癥之一[13]，不僅會使治療難度加大[14]，而且還會威脅到患者的生命安全，其發生機制為：腫瘤浸潤后引起炎性反應，增加了毛細血管的通透性，從而使組織液外滲；血管被癌栓堵塞，從而影響組織液回流；腫瘤會消耗機體營養，引起低蛋白血癥，組織液回流受阻[15]。目前對于惡性腹腔積液的處理，臨床中治療一般采取抗菌肽[16]、濃縮腹腔積液回輸[17]、利尿治療、反復抽液[18]等方法，但臨床療效不是很理想，還會造成患者心理上的壓力。有研究表明，腹腔熱灌注有直接殺傷腫瘤細胞的能力，并且當其與抗癌藥物同用時，可以將腹腔游離腫瘤細胞殺死，并清除轉移病灶，提高患者的生活質量[19-20]。安羅替尼是新一代靶向抗癌藥物，克服了傳統化療藥物特異性差、不良反應大等問題，有較好的臨床療效[21]。因此本研究采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者，并觀察其臨床療效、生活質量的變化，以及不良反應的發生情況，旨在提高結直腸癌合并惡性腹腔積液患者的生活質量。

本研究結果顯示，觀察組的臨床有效率（81.82%）高于對照組（52.94%），該結果表明腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠顯著提高臨床有效率，分析其原因：腹腔內給藥能夠顯著提高藥物濃度，并且腹膜吸收較慢，能夠延長藥物與腫瘤細胞的作用時間，使局部細胞毒作用增強；同時高濃度的藥物經過多個系統進入血漿后，藥物濃度仍能維持靜脈給藥水平，作用于全身；熱灌注化療能夠促進化療藥物作用于腫瘤細胞，首先高溫能夠增強腫瘤細胞膜的流動性，使通透性增加，藥物能順利進入腫瘤細胞內，發揮作用，同時殺滅處于靜息狀態的腫瘤細胞等[22]。武洋[23]采用腹腔熱灌注化療聯合其他藥物治療癌癥合并惡性腹腔積液患者，結果顯示采用腹腔熱灌注化療的觀察組臨床療效（70.00%）顯著優于直接用藥的對照組（61.50%），因此采用腹腔熱灌注化療能夠顯著提高患者的臨床療效，與本研究結果一致。

在本研究結果中，治療后的觀察組患者的KPS評分改善率為56.82%，高于對照組的26.47%，該結果表明經過治療后觀察組患者的生活質量要優于對照組，因此采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠有效提升患者的生活質量。目前對于腫瘤引起惡性腹腔積液的具體原因還不完全清楚，且尚未研究出臨床療效很好的治療方法，如今對于該類患者治療的主要目標是減輕患者痛苦，提高生活質量，而本研究采取腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療后，患者的生活質量明顯得到改善，因此該方法適用于結直腸癌合并惡性腹腔積液患者的臨床治療。

在本研究中，觀察組患者在治療過程中以及治療后不良反應總發生率（40.91%）低于對照組（67.65%），表明采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療的不良反應較少。且觀察組18例不良反應中有17例為發熱癥狀，該反應屬于正常現象，且均在可控制范圍內，其主要原因是：腹腔熱灌注化療過程中會使機體溫度升高，從而使療效更佳。因此采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者的不良反應較少，安全性較高。

綜上所述，采用腹腔熱灌注化療聯合安羅替尼治療結直腸癌合并惡性腹腔積液患者，能夠顯著提高臨床療效和患者的生活質量，并且不良反應發生率低，安全性高，值得臨床參考。