司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療銀屑病性關節炎長期療效比較meta分析

陸曉鷗 王海彥 曹馨元 鄢 潔 陳宏泉 王少燕

青島大學附屬醫院，山東青島，266003

銀屑病性關節炎(psoriatic arthritis, PsA)是一種與銀屑病相關的免疫介導的慢性炎癥性關節炎[1]，臨床表現包括關節炎、起止點炎、指趾炎、脊椎炎、銀屑病及甲損害[2]。據估計銀屑病患者中PsA的發生率在6%～42%[3]，嚴重影響患者的生活質量，重者可致殘。對PsA的治療原則應該針對發病機制進行治療，遏制疾病進展，最大程度發揮關節功能，改善生活質量，并預防進一步畸殘[4]。

腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)是治療PsA的代表生物制劑，早在2006年美國“銀屑病性關節炎治療指南”已將TNFi正式列入二線藥物，是早期基于PsA發病機制的干預措施，可明顯改善PsA患者的預后。

隨著對PsA發病機制研究的深入，發現IL-17A是參與銀屑病所有表現與進展的基礎細胞因子，IL-17通路在PsA的病理機制中發揮重要作用，PsA的炎癥特點在于滑膜組織豐富表達IL-17A和IL-17RA[5]。司庫奇尤單抗(secukinumab)是一種完全人源單克隆抗體，可選擇性地結合并中和IL-17A，阻止其與表達在角質形成細胞、成纖維樣滑膜細胞、內皮細胞、軟骨細胞和成骨細胞表面的受體相互作用[6]。因此，司庫奇尤單抗抑制與自身免疫和炎癥性疾病有關的下游炎性途徑，同時保證其他免疫功能不受影響[7]。

司庫奇尤單抗在中重度斑塊型銀屑病患者的短期及長期治療過程中有著良好的安全性，有meta分析納入7項隨機對照和觀察隊列研究，最長隨訪時間為52周，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg及150 mg兩種劑量同樣安全，不良反應的發生率無明顯差異[8]。為進一步確定司庫奇尤單抗300 mg及150 mg治療PsA的長期療效差異，綜合最新研究進行了本次meta分析。

1 資料與方法

1.1 數據庫檢索及檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、中國知網、萬方和維普數據庫中截至2019年12月發表的關于司庫奇尤單抗治療PsA療效的RCTs。英文檢索策略為“(psoriatic arthritis OR Psoriasis, Arthritic OR Arthritic Psoriasis OR Psoriasis Arthropathica OR Psoriatic Arthropathy OR Arthropathies, Psoriatic OR Arthropathy, Psoriatic OR Psoriatic Arthropathies)AND(secukinumab OR Cosentyx OR AIN 457)”，中文檢索詞為：銀屑病性關節炎、關節病型銀屑病、司庫奇尤單抗、可善挺。

1.2 納入標準 (1)雙盲、隨機對照試驗；(2)比較司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療PsA的長期療效(隨訪時間為52周及以上)；(3)有明確的判斷療效的終點指標；(4)所報告的數據可用于本次meta分析。

1.3 質量評價 參考Cochrane中Handbook的建議，應用“Cochrane風險偏倚評估工具”對所納入研究的方法學質量進行評估，主要通過6個方面評價納入RCTs的偏倚風險，分別為：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。評估后的偏倚風險被標記為“低風險”、“不明確風險”及“高風險”，評價結果通過偏倚風險圖和偏倚風險總結圖表示。

1.4 終點指標與數據提取 本研究所采納的終點指標包括：ACR 20/50/70應答率，PASI 75/90應答率， 指趾炎緩解率，起止點炎緩解率。所納入的每項研究的基本信息及數據均采用統一標準表格進行獨立提取，每項研究所提取的信息如下：第一作者，發表年份，研究對象基本特征，司庫奇尤單抗300 mg組和150 mg組的參試者數，終點指標，隨訪時間，干預措施。

1.5 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行統計分析，計算比值比(OR)和95%置信區間(95%CI)。通過q檢驗和I2檢驗評估異質性，若P≤0.05、I2≥50%，說明異質性顯著，差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行合并；若P>0.05、I2<50%，則說明異質性不顯著，差異無統計學意義，采用固定效應模型進行合并。

用排除法進行敏感性分析，每次排除1項研究，查看異質性有無明顯變化，若排除某項研究異質性明顯降低，說明該研究是異質性的主要來源，則對其進行進一步評價，決定是否納入。

應用漏斗圖檢驗有無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索 按照檢索策略進行文獻檢索，依據納入標準對所得文獻進行篩選。通過檢索在線數據庫，共得到625篇文獻。通過對標題和摘要的仔細評估，刪除不相關、綜述及重復文獻588篇，全文閱讀剩余37篇文獻，根據納入標準，剔除了32篇文獻，包括未研究司庫奇尤單抗300 mg療效的4篇，未分析司庫奇尤單抗對PsA療效的有2篇，非隨機對照試驗5篇，分析司庫奇尤單抗16～24周療效的2篇，療效指標非本分析所采用的9篇，數據不能為本研究所用7篇，重復文獻3篇。最終5篇文獻納入meta分析，包括3項RCTs研究。

2.2 納入研究特征 共有5篇文獻納入meta分析，包括3項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，分別為FUTURE2、FUTURE3、FUTURE5，其中3篇文獻分別報告了這3項研究中52周時司庫奇尤單抗的療效，2篇文獻分別報告了FUTURE2、FUTURE5這2項研究中104周時司庫奇尤單抗的療效。

3項RCTs納入的參試者年齡均≥18周歲，符合銀屑病性關節炎的CIAS sification標準(CASPAR)[9]，并且患有活動性疾病：盡管經過非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改變病情抗風濕藥(DMARDs)或腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)等藥物治療，仍有至少3個壓痛關節和至少3個腫脹關節。納入患者基本特征見表1，所納入文獻的基本特征見表2。

2.3 納入研究的質量評價 所納入的3項RCTs，均明確指出為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，其中有1項[10]明確指出隨機序列的生成方法、分配隱藏、盲法的實施，偏倚風險較低，其余2項[11,12]研究說明了隨機分配的方法，使用模擬劑掩蓋治療分配，并對參試者、護理者、研究者和結果評估者實施盲法，無高偏倚風險存在。質量評價結果如圖1、2所示。

表1 納入患者基本特征

表2 納入文獻基本特征

圖1 偏倚風險圖

圖2 偏倚風險總結圖

2.4 第52周司庫奇尤單抗300 mg和150 mg療效分析 (1)ACR 20應答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，計算合并OR值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：1.28，95%CI：0.95～1.73；P=0.11)。ACR 50應答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR：1.24，95%CI：0.94～1.64；P=0.12)。ACR 70應答率，共納入2項隨機對照研究，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR：1.19，95%CI：0.83～1.70；P=0.35)，見圖3a～3c。

(2)起止點炎緩解率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，計算合并OA值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：1.34，95%CI：0.96～1.88；P=0.09)。指趾炎緩解率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR：1.07，95%CI：0.67～1.71；P=0.78)，見圖3d、3e。

(3)PASI 75應答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，計算合并OR值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg高于150 mg，差異有統計學意義(OR：1.90，95%CI：1.26～2.85；P=0.002)。PASI 90應答率，共納入3項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg高于150 mg，差異有統計學意義(OR：1.63，95%CI：1.12～2.36；P=0.01)，見圖3f、3g。

2.5 第104周司庫奇尤單抗300 mg和150 mg療效分析 (1)ACR 20應答率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，計算合并OR值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：0.93，95%CI：0.62～1.39；P=0.72)。ACR 50應答率，共納入2項RCTs，所納入研究間有統計學異質性(I2=53%)，使用隨機效應模型，結果顯示兩組差異無統計學意義(OR：1.22，95%CI：0.71～2.08；P=0.47)。

(2)起止點炎緩解率，共納入2項RCTs，所納入研究間無顯著異質性(I2=32%)，使用固定效應模型，計算合并OA值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：1.11，95%CI：0.69～1.80；P=0.67)。指趾炎緩解率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：0.90，95%CI：0.44～1.84；P=0.77)。

(3)PASI 90應答率，共納入2項RCTs，所納入研究間無異質性(I2=0%)，使用固定效應模型，計算合并OR值及95%CI，結果顯示司庫奇尤單抗300 mg與150 mg相比差異無統計學意義(OR：1.66，95%CI：1.01～2.72；P=0.05)。

2.6 亞組分析 對第52周的結局指標進行亞組分析，分為TNFi-exposed亞組和TNFi-naive亞組，分層進行分析。

(1)在TNFi-naive亞組，司庫奇尤單抗300 mg的ACR20應答率與150 mg相比差異無統計學意義(OR：1.03，95%CI：0.73～1.45；P=0.85)，而在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg組的ACR 20應答率高于150 mg，差異有統計學意義(OR：1.94，95%CI：1.21～3.11；P=0.006)，見圖4a。

(2)在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg的PASI 75應答率(OR：2.44，95%CI：1.06～5.63；P=0.04)高于150 mg，差異有統計學意義，而在TNFi-naive亞組差異無統計學意義(圖4b)。在兩個亞組中，司庫奇尤單抗300 mg的PASI 90應答率、起止點炎緩解率和指趾炎緩解率與150 mg相比差異均無統計學意義。

本次meta分析研究間無顯著異質性，敏感性分析結果穩定。

ACR 20、ACR 50、PASI 75、PASI 90、指趾炎緩解率、起止點炎緩解率的漏斗圖顯示納入的研究分布均較對稱，且位于平均值附近。ACR 20、ACR 50、PASI 75漏斗圖中的研究集中分布于中上部，說明準確性較高，存在發表偏倚的可能性小(圖5)；PASI 90、指趾炎緩解率、起止點炎緩解率的漏斗圖中的研究較分散，且分布于中下部，說明準確性差，有存在發表偏倚的可能性(圖6)。

3a:ACR 20的森林圖；3b:ACR 50的森林圖；3c:ACR 70的森林圖；3d:起止點炎緩解率的森林圖；3e:指趾炎緩解率的森林圖；3f:PASI 75的森林圖；3g:PASI 90的森林圖

3 討論

司庫奇尤單抗治療PsA起效快速，并能持續改善活動期患者的癥狀、體征、關節功能以及生活質量。Gottlieb等[17]匯總FUTURE2-5研究的meta分析指出在16周時，對總體人群和大多數亞組的所有終點指標，司庫奇尤單抗300 mg的療效均優于150 mg。本研究分析了司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對PsA患者的長期治療效果，結果顯示，在52周時司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20/50/70應答率及指趾炎、起止點炎緩解率與150 mg相比無顯著差異，而300 mg組的PASI 75/90應答率明顯高于150 mg，差異有統計學意義。說明從司庫奇尤單抗治療PsA的長期療效(以52周的ACR 20/50/70應答率、指趾炎、起止點炎緩解率、PASI 75/90應答率為終點指標)來看，300 mg對PsA患者關節損害及功能的改善與150 mg相比無顯著差異，卻在改善患者的皮損方面有優勢。

圖4 4a:ACR20亞組分析森林圖；4b:PASI75亞組分析森林圖

圖5 ACR 20應答率漏斗圖

圖6 PASI 90應答率漏斗圖

Coates等[18]匯總了FUTURE2和FUTURE3的研究數據對司庫奇尤單抗緩解PsA患者起止點炎的作用進行了分析，結果顯示第24周時司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對輕至中度的起止點炎的完全緩解率明顯高于對照組，并且在第52至104周持續增加；相比之下，第24周時司庫奇尤單抗300 mg和150 mg對重度起止點炎的完全緩解率與對照組相比無明顯差別，而在第52至104周重度起止點炎的完全緩解率也遠低于輕中度的起止點炎。說明對重度的起止點炎要達到完全緩解所需時間較長并且較難實現。本次meta分析結果顯示在第52周和104周司庫奇尤單抗300 mg的起止點炎緩解率于150 mg相比無明顯差異，可能是因為在臨床試驗的52周及104周，參試者中患重度起止點炎的患者較多，而司庫奇尤單抗300 mg和150 mg均未能明顯改善重度起止點炎，與上述研究所得結論一致。

ACR 20是一項綜合性的指標，定義為壓痛和腫脹的關節數有20%得到改善，以及以下5個標準中的3個有20%的改善：患者總體評估，醫師總體評估，功能能力，視覺模擬疼痛量表和紅細胞沉降率或C-反應蛋白。ACR 20應答率是多數臨床研究中評價對PsA治療效果的主要終點指標。Garcia-Montoya等[19]在其發表的綜述中回顧了FUTURE2的研究結果，指出司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20應答率高于150 mg，但差異隨著時間的推移而變小。本次meta分析的結果表明在52周和104周時，司庫奇尤單抗300 mg和150 mg兩組的ACR 20/50/70的應答率差異無統計學意義，符合之前研究所發現的規律。

Ryoo等[20]所做的關于司庫奇尤單抗治療斑塊型銀屑病的meta分析的結果表明在52周時司庫奇尤單抗300 mg的PASI 75/90的應答率顯著高于150 mg，300 mg的療效優于150 mg。本meta分析結果表明52周時司庫奇尤單抗300 mg組PASI 75/90應答率高于150 mg，差異有統計學意義，與Ryoo等所做的meta分析結果相符，說明隨著時間的推移，司庫奇尤單抗300 mg對于皮損的改善要優于150 mg。

之前的臨床研究[11,13,15]發現對TNFi-naive患者司庫奇尤單抗300 mg和150 mg均能明顯提高ACR 20應答率等終點指標，兩組療效相似，而對TNFi-exposed的患者司庫奇尤單抗300 mg的效果明顯高于150 mg。從本次meta分析的亞組分析結果來看，在TNFi-exposed亞組，司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20應答率、PASI 75應答率均高于150 mg，差異有統計學意義，而在TNFi-naive亞組中司庫奇尤單抗300 mg的ACR 20/50應答率、PASI 75/90應答率、起止點炎、指趾炎緩解率與150 mg相比，差異均無統計學意義，與之前的臨床研究結果一致。說明對TNFi-naive的患者司庫奇尤150 mg可以有較好的療效，與300 mg相比無顯著差異，而對TNFi-exposed的患者司庫奇尤300 mg更適合，可以取得更好的效果。

本meta分析評價了司庫奇尤單抗300 mg和150 mg治療PsA患者長期療效的差異，對指導司庫奇尤單抗的臨床應用、完善司庫奇尤單抗的治療策略有著重要意義。在長期療效方面，司庫奇尤單抗300 mg對PsA患者關節損害及功能的改善與150 mg相比無顯著差異，而對皮損的改善有優勢；對TNFi-naive患者司庫奇尤單抗150 mg可以有較好的療效，與300 mg相比無顯著差異，而對TNFi-exposed患者司庫奇尤單抗300 mg療效更好。

本研究存在以下局限性與缺陷：(1)本meta分析只納入3項RCTs，原始研究數目較少，只有2項研究給出了104周時的研究數據，且缺少部分終點指標。亞洲地區仍需開展更大規模隨機對照研究，擴大參試者數量，完善相關數據，進一步證實本研究結論。(2)本研究有存在發表偏倚的可能，由于納入的原始研究數量較少，漏斗圖并不能準確的評估發表偏倚對研究結果的影響，本研究結果有可能受到選擇性報道的影響。(3)本meta分析所納入的RCTs隨訪時間較長，在此過程中有部分參試者退出或被研究者剔除，在所納入的RCTs中缺失的參試者占初始參試者的10%～20%，本分析采納RCTs報告的研究終點的實際數據，分析結果可能存在參試者缺失所造成的的偏倚。