COX-2參與創傷性顱腦損傷的研究進展

康麗

【關鍵詞】 創傷性顱腦損傷;COX-2

【中圖分類號】R651.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1002-8714（2020）06-0297-01

目前，創傷性腦損傷多為交通事故、跌倒、墜落等意外傷及產傷所致，也可見于工事倒壓傷或爆炸所致高壓氣浪沖擊傷，都因暴力直接或間接作用頭部致傷。在我國，由于近年交通事故傷和墜落傷發生率明顯增加，尤其是創傷后所致的閉合性彌漫性腦損傷開始引起人們的重視。腦損傷后腦內各種指標表達的時間規律性以及損傷后的治療和生存質量歷來是神經病學家、神經病理學家們研究的熱點。隨著交通工具的逐漸普及，發展中國家的顱腦損傷發病率也呈急劇上升趨勢，國內外學者對腦損傷進行了大量深入研究，普遍認為創傷性腦損傷后還可能出現繼發性腦損傷，并可能引發的一系列病理生理改變，而且很大程度上決定了顱腦創傷患者的轉歸及預后。鈣超載、炎癥反應、缺血缺氧、興奮性氨基酸毒性作用及自由基等在繼發性腦損傷中起到了重要作用[1]。值得我們注意的是COX-2 在各種創傷性腦損傷中扮演非常重要的角色，多項研究證實：創傷性腦損傷后COX-2的表達明顯強度增加并呈時序性變化，而臨床藥物干預后經檢測COX-2 表達水平顯著降低。所以本文主要針對COX-2參與創傷性顱腦損傷過程作一綜述。

1 COX-2的來源

1976年Miyamoto等人從牛精囊腺的微粒體中首次分離提純了具有生物活性的環氧化酶-1（COX-1），COX-1 基因屬于“看家”基因，是體內固有酶，1998 年Simmons 發現了又一個誘導型的環氧化酶，排列為環氧化酶-2（COX-2）[2]，COX-2 是一種催化花生四烯酸生成前列腺素過程中一個重要限速酶，人的COX-2 基因約長8.3kb，由10 個外顯子和9個內含子構成，定位于第一號染色體q25.2-25.3，其定位在細胞內質網與核膜、以核膜為主，可將花生四稀酸代謝成各種前列腺素產物，從而維持機體的各種生理病理過程，COX-2在機體某些特定細胞，如胃上皮細胞、腸粘膜細胞、肺上皮細胞、表皮細胞等存在，靜息時COX-2不表達，當細胞受到各種刺激時迅速合成、表達增加并參與疾病的發生和發展過程。

2 COX-2與疾病的相關性

隨著生活水平的提高，人們越來越關注自己的身體健康。但是疾病依然吞噬著很多人的健康，疾病的發生伴隨著炎癥反應，這讓研究者更多的把注意力集中在炎癥過程中的影響因素，比如胃癌、肺癌、大腸癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤和一些心血管疾病過程中COX-2蛋白參與了炎癥反應并陽性表達率都很高。朱日等人的研究發現：COX-2 與腫瘤的轉移和預后相關， 主要是通過促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、增強腫瘤浸潤、轉移能力、促進新生血管形成等機制參與腫瘤的發生發展過程，隨著胃癌組織分化程度減低，COX-2 表達陽性率亦顯著增高，表明COX-2 主要存在于正在增殖或具有增值能力的細胞中，由此提示COX-2 表達越強的腫瘤細胞具有較強的侵襲性和轉移能力，預示患者臨床預后不良[3，4]。之后的研究也提出了許多神經系統疾病中COX-2可加重神經退行性變和功能損害，COX-2在誘導前列腺素合成時增強刺激癌細胞增殖，促進血管生成，抑制細胞凋亡，增加癌細胞轉移潛能，所以COX-2在組織損傷、炎癥、腫瘤等情況下表達明顯增強，可引發促炎過程。有研究也證實了這一點，吳亭樺[5]等人從另一個角度即m RNA水平和蛋白水平研究后發現創傷性腦損傷后大鼠COX-2的表達明顯增強并呈時序性變化。

3 創傷性腦損傷與COX-2的關系以及干預措施

創傷性腦損傷是神經外科常見急重癥之一，其死亡率和致殘率居各類創傷之首。國內外學者普遍認為創傷性腦損傷會引發一系列病理生理改變，但是由于制備創傷性腦損傷的模型的方法多樣，使得研究結果的數據很大程度上有偏差。以往主要是按照改良的Feeney自由落體損傷裝置制作大鼠腦損傷模型，或者采用Marmarous方法建立大鼠重型閉合性顱腦創傷模型，又或者于建云等[6，7] 人使用清醒狀態下自制金屬單擺閉合式腦損傷打擊裝置制備單純性腦震蕩模型，更有研究學者采用改良Scotts 神經細胞液壓沖擊損傷模型，雖然將復制創傷性腦損傷模型的手段多樣化，呈現的數據也是各有不同，但是普遍的數據都顯示出同樣的結果，那就是大量腦損傷的類型均對神經系統造成很大的損傷，并且在炎癥的過程中， COX-2從mRNA 和蛋白表達量均有升高，動物和細胞水平得到的實驗結果一致，提示COX-2參與腦損傷的病理過程。孟景山等人的研究也證實了這一點，他們通過觀察大鼠COX-2陽性神經元數量增多以及對蛋白印跡特異性蛋白條帶進行半定量分析的結果顯示COX-2陽性表達增高。同樣在其他研究人員[8]的結果中我們也不難發現同樣的結果。

近年來一系列顱腦創傷后蛋白質組的研究成果，為臨床合理有效地診斷和治療該病提供了新思路、新方法，對于改善顱腦損傷患者的生存質量具有極其深遠的意義。因為COX-2參與創傷性腦損傷的炎癥過程，所以我們為了更好地抑制創傷性腦損傷給病人帶來的痛苦，有效控制炎癥反應避免造成再次傷害，研究者們提出了一些關于COX-2抑制劑能有效緩解炎癥反應的說法。魏山坡[9]等人通過孕酮可能通過降低COX-2和IL-6的表達，進而降低腦水腫，改善神經功能，發揮腦損傷保護作用。選擇性COX-2抑制劑塞來昔布在放射性腦損傷中的保護作用及其機制，從而降低其損害作用，減輕腦損傷。但對于創傷性腦損傷后COX-2的抑制劑的報道并沒有很多，所以這對我們以后的研究提出了更高的要求，并且在臨床的運用也很少。

4 創傷性腦損傷與學習記憶的關系以及干預措施

目前，大量事實證明創傷性腦損傷后常常會給傷者留下較持久的腦震蕩綜合征，表現為學習、記憶等方面的障礙。多年的國內研究發現，通過對Morris水迷宮測試的尋臺潛伏期延長和空間學習記憶能力降低說明了創傷性腦損傷給學習記憶方面的損害，并且提出了COX-2抑制劑尼美舒利能夠明顯改善大鼠重型顱腦創傷后學習記憶障礙[10]。羅維楠[11]也得出同樣的結果，通過COX-2選擇性抑制劑美洛昔康對空間認知行為障礙和學習記憶能力受損的大鼠有很好的療效。國外的研究也證實了這一點并且為改善腦的記憶認知功能補充了新內容，同時也將這些藥物作為一種安全有效的神經保護和抗炎藥物，用于臨床神經疾病治療的設想和嘗試提供了實驗依據。

5 展望

COX-2在創傷性腦損傷方面的研究，既有利于對中樞神經系統疾病病理更好的認識，以及更有效地采取抑制中樞神經系統炎性反應的治療措施，也能指導臨床救治創傷性腦損傷患者，提高創傷性腦損傷后記憶障礙的恢復水平。目前，COX-2參與炎癥反應的的程度和持續時間以及作用時間點的研究是我們的研究黃金點方向，以及如何減少炎癥發生，促進功能神經系統恢復，保護腦神經提供了治療思路。假設我們能夠揭示創傷性顱腦損傷后可能引起的炎癥反應發生的黃金時間點，損傷將會得到有效控制，由此導致的認知障礙也會隨之減少，這需要進一步的探索。

參考文獻

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