不可逆電穿孔消融技術的專利申請態勢分析

吳培

摘要：不可逆電穿孔技術（irreversible electroporation，IRE）又稱“納米刀”，是近年來更為安全、有效、精準的腫瘤消融技術。該技術通過在極短時間內對靶組織施加多個高壓直流短脈沖，消融過程極短，不會引起局部組織的溫度變化、造成周圍組織的損傷，且治療徹底、邊界清晰，減少了患者的痛苦。本文通過對不可逆電穿孔技術的相關專利進行檢索統計，從專利申請數目、地區分布、申請人統計、專利當前狀態，分析該技術的專利申請態勢，為國內相關研究提供參考。

關鍵詞：不可逆電穿孔 消融 專利 申請態勢

引言

腫瘤治療仍是當今世界公認的公共衛生難題之一。一方面，傳統手術治療創傷大、效果差，尤其對于惡化程度高的腫瘤病人，傳統手術治療不甚理想。另一方面，臨床上有多種物理消融、化學消融、放射性粒子植入等方法治療腫瘤，但是還是存在術后恢復期長、易損傷周圍組織的缺點，使得對鄰近重要組織結構的腫瘤細胞無法消融。而不可逆電穿孔技術治療腫瘤以其快捷、可控、可視、選擇性和非熱機理的優勢和特色更是引起國內外生物電學領域研究人員的廣泛關注，并逐漸應用于腫瘤的臨床治療。那么什么是不可逆電穿孔技術？不可逆電穿孔技術全球以及在華專利申請的態勢是什么樣的？以下將對上述問題進行闡述。

一、不可逆電穿孔技術的生物機理介紹

不可逆電穿孔即是將高壓短脈沖（如兩個電極針之間單向傳送電壓為1500v/cm，脈沖寬度為50微秒的方波脈沖，脈沖個數為70-100個）作用于靶細胞膜磷脂雙分子層， 在細胞膜磷脂雙分子層上形成不可逆的納米級孔道，改變細胞內外滲透壓，破壞細胞內環境穩態，導致細胞死亡。相對于傳統的微創消融技術，如射頻、微波、冷凍消融，IRE 的優勢在于：①消融區與非消融區之間界限清晰，減少對非靶區域組織如血管、神經的損傷，消融區域的靶細胞均能被消融;②組織選擇性好：IRE 能保存被消融區的重要結構，如神經、血管、膽管、輸尿管等細胞成分少的結構;④消融時間短：IRE 可在微秒到毫秒的治療時間內使組織壞死，單次消融時間小于 5 min，縮短了麻醉時間，減少疼痛等不良反應的發生;⑤引起細胞死亡的機制是凋亡，IRE 可引起消融區細胞生理性程序性死亡，避免產生壞死相關的并發癥，而無需免疫系統的參與。

近年來，國內外已有多個團隊致力于IRE聯合導管電極用于消化道和心臟組織消融的研究，相繼開展了大量動物實驗，初步證實了其可行性、安全性與有效性。本文對該項技術在國內外的專利申請情況作出了統計和分析。

二、不可逆電穿孔消融技術專利分析

本文利用incoPat數據庫對不可逆電穿孔消融技術采用關鍵詞和分類號結合的方式進行檢索，檢索截至日期為2020年5月30日。共檢索到全球專利申請604件，中國專利申請40件，針對該結果進行分析。

2.1 不可逆電穿孔技術全球專利申請趨勢分析

由圖1可以看出，在2001-2010年之間，該項技術的全球專利申請量處于少而平緩增長的階段。隨著不可逆電穿孔消融技術在動物實驗、臨床研究逐漸成熟，該項技術在腫瘤治療中逐漸獲得醫學界的認可，其專利申請量在2011年、2015年-2019年都屬于激增的狀態。

由圖2示出各國家或地區的申請人在不可逆電穿孔消融技術領域的專利申請占比，排在前三的是美國、盧森堡、中國的專利申請量。其中美國占比最大，為77%，反映了美國在該領域做出的巨大研究投入、對專利保護的重視程度高，成為不可逆電穿孔消融技術的領頭羊。中國的專利申請量相較于美國雖然遠遠落后，但是我們還是有一席之地，也作出了探索性的研究。且由圖3可以看出，全球的申請人尤其重視在美國、中國的專利布局，且國際申請的比例也很大，可以看出申請人對專利多邊保護的重視。

由圖4可以看出，總申請量在全球排名前十的申請人中，ANGIO DYNAMICS和美敦力盧森堡分公司的申請量遙遙領先。其余幾個申請人申請量較為平均。而排名第一的ANGIO DYNAMICS公司生產 的 IRE 納米刀裝置已獲美國FDA 批準，也是目前臨床上最常用的不可逆電穿孔消融裝置。該公司早在2002年就申請了專利US2003/0060856A1“用于治療良性前列腺增生的裝置和方法”，該專利利用超過腫瘤細胞的電穿孔上限的幅度和持續時間的高壓脈沖施加到靶細胞，從而引起良性前列腺增生的電穿孔壞死，治療前列腺增生。

2.2不可逆電穿孔消融技術中國專利態勢分析

由圖5可以看出，中國專利申請在2001年-2006年之間均屬于接近空白狀態，而在2007年有激增，而該2007的專利申請均是外國申請人在華的專利布局。在2008-2010年間處于回落期，在2011年-2018年間，中國專利申請量逐漸成上升趨勢，其申請量在2018年達到高峰期。由此說明，該領域的中國專利布局起步晚，中國本土申請較為落后。2011年后，該領域的中國專利申請量上升了一個臺階，申請人對中國市場的重視程度越來越高，中國本土申請人在該領域的申請量也不斷的增加。而從圖6可以看到，該領域在中國專利申請數量還是以美國為主，占比47%，而中國本土的專利申請量，占比29%。可見在不可逆電穿孔消融領域，美國占有很大的優勢。

從圖7可以看出，ANGIO DYNAMICS公司雖然在全球有第一的專利申請量，但是其在國內專利布局薄弱，而美敦力公司、波士頓科學醫學公司比較重視國內的市場。此外，國內天津的一些醫療器械公司和重慶大學在該領域都進行了相關研究。

從圖8可以看出，該領域授權有效的專利占比較高，專利權的穩定性和價值性都較高。從圖中也可以看到還處于實質審查的案件占比較大，為44%。其原因在于該領域的申請量在2016-2018年不斷增長，且增長幅度較大，申請人近幾年的研發力度也較大，專利申請仍處于相對活躍的狀態。

三、總結和展望

不可逆電穿孔消融技術是一種新興的治療腫瘤非熱消融技術，其通過高壓放電脈沖使受作用細胞的細胞膜上形成納米級孔隙，從而改變細胞膜的通透性，破壞細胞的內平衡，進而導致細胞調亡。其在破壞細胞膜的同時，不會引起熱效應，引起的組織損傷，因此在臨床中有著廣泛的應用前景，尤其對于臨近重要血管和神經的病灶，大大提高了治療的安全性。

通過對該領域相關專利申請的分析可知，美國的專利申請人在全球專利申請量占比最高，它們該領域的技術起步早，研發投入大，技術成熟度高，最具代表性的就是ANGIO DYNAMICS、美敦力公司、波士頓科技公司，它們無論專利申請數量還是質量均處于領先水平。通過分析該領域在華專利申請可知，在近幾年該領域的在華申請才漸漸活躍起來，其中美敦力公司和波士頓科技公司比較重視中國市場，在華專利布局較多，ANGIO DYNAMICS在華專利布局較為薄弱。此外，國內申請人中天津醫療器械公司以及重慶大學在這方面的相關研究較多，國內申請剛剛起步，面臨很多機遇和挑戰。國內申請人還需要多尋求技術突破點，加強公司、科研院所的合作，提高專利申請的質量和數量。