基于對調控機體氧化應激的中藥的數據挖掘對新冠肺炎中用藥的特點分析

惠香香,苗明三

(河南中醫藥大學,鄭州 450046)

新型冠狀病毒侵入人體后,全身性炎性反應會刺激機體處于應激狀態[1-2],如《傷寒論》:“太陽之為病脈浮、頭項強痛而惡寒”脈浮,是由交感興奮引起,兒茶酚胺增加釋放,由于兒茶酚胺的自氧化,可以產生大量的氧自由基,引起炎癥,常見的炎癥有感染性炎癥、非感染性炎癥、全身炎癥反應綜合癥三種,此次新型冠狀肺炎屬于感染性炎癥。 這就說明氧化應激會引起炎癥,炎癥也會引起氧化應激。從炎癥和氧化應激這兩者的定義也可見一斑,炎癥指機體對有害刺激產生的一種防御性反應,即炎癥是損傷和抗損傷的過程；氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡,它是自由基在體內產生的一種負面作用,是導致人體衰老的一個重要因素,長時間的氧化應激反應會給人帶來負面影響[3-4],初步是在肺,后會波及到肝等其他部位[5]。 現代藥理研究證實,許多中藥可以通過調節線粒體功能,起到提高免疫調節,抗脂質過氧化,降低細胞中自由基的作用。 我國傳統中醫藥在預防和治療疾病時有多組分、多靶點起效,毒副作用小的特點[6]。 抗氧化作用較為明顯的有維生素C、維生素E、蝦青素等,尚無專門用于抗氧化應激的成藥,同樣目前尚無治療肝損傷的的化學或生物藥物。 本研究旨在歸納、概括中藥以及中藥活性成分在抗氧化應激作用的配伍、應用,以期給臨床、抗氧化應激實驗以及制藥提供參考,為由于氧化應激產生的炎癥而造成損傷的新型冠狀肺炎患者在進行后期修復時提供一定的治療思路。

1 資料與方法

1.1 數據來源

在中國知網和維普數據庫的文獻專業檢索界面中輸入SU=‘抗氧化應激’進行搜索,選擇從發表至今的所有文獻。 共檢索文獻478 篇。

1.2 文獻篩選標準

①剔除標準:會議,綜述類文章；無具體藥物組成或治療效果不好的組方。 ②納入標準:臨床研究文獻,確切研究證明具有抗氧化應激作用的中藥和中藥成分；組方完整,臨床中確切證明有抗氧化應激作用的中藥和中藥化學成分,最終從478 篇文章中找到有效文獻123 篇。

1.3 數據處理

藥物名稱,功效分類,性味歸經等均從2015 版《中國藥典》[7]和《中藥學》第九版中內容進行參考,記錄。

1.4 統計學方法

將納入的123 個方子中的各個藥均輸入Excel 2013 表格中統計,以及每味藥的性味歸經,功效分類,出現頻次,進行整理。 使用SPSS Statistics 19.0進行統計學分析。

2 結果

2.1 單味藥使用分析

將篩選出的123 篇文章中臨床用藥的文獻進行整理[8-10],統計得出74 個中藥,總共使用頻次152次。 使用頻次較高的前兩個的藥分別是丹參共12次占比7.89%,黃芪共11 次占比7.24%。 詳情見表1；將實驗文獻用藥進行整理,詳情見表2。

2.2 中藥功效和性味歸經分類情況

將123 篇文獻中臨床用藥中所涉及的中藥參考《中藥學》進行功效和歸經分類整理。 統計得出,74味中藥涵蓋了17 種功效分類,總共使用頻次為74次,分別為功效分類以補虛藥(14 次,18.92%),活血化瘀藥(12 次,16.22%)為主。 如圖1 所示；74 味中藥中物中藥味累計頻次118 次,以苦味(40 次,33.90%)和辛味(32 次,27.12%)主,如圖2 所示；其中藥性多為溫性(31 次,41.33%),寒性(22 次,22.93%),如圖3 所示；歸經多集中于肝經(40 次,22.99%)、脾經(36 次,20.69%) 和心經(29 次,16.67%),如圖4 所示。 將123 篇文獻中實驗文獻所涉及的中藥參考《中藥學》進行功效和歸經分類整理。 統計得出,67 味中藥涵蓋了13 種功效種類,以補虛藥(20 次,29.85%)使用最多,具體分布見圖5；67 味中藥中藥味累計99 次,以甘味(36 次,36.36%)最和苦味(31 次,31.31%)為主,藥性以寒性(25 次,37.31%)和溫性(21 次,31.34%)為主,歸經多集中于肝經(31 次,18.67%),實驗文獻用藥的藥性,藥味,歸經具體分布情況見圖6。

2.3 抗氧化應激作用的中藥成分

從123 篇文章中,總結到50 種化學成分[11-13],其中臨床用藥共有35 種化學成分,使用頻次較高的為姜黃素(4 次,8.89%),人參皂苷(3 次,6.67%)。如表3 所示；實驗用藥共有30 種化學成分,使用頻次較高的為葛根素(3 次,8.33%),詳情見表4。

2.4 高頻藥物因子分析

使用SPSS Statistics 19.0 統計軟件對臨床用藥的使用頻次在前20 的中藥進行統計。 選取最大方差法旋轉,提取得到7 個公因子,累積方差貢獻率68.60%。 詳情見表5。

2.5 對《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第六版中中醫組方的分析

第六版在第五版的基礎上進行了調整和補充,并在方案中分別對臨床觀察期和臨床治療期的推薦了處方,臨床治療期分別從輕型、普通型、重型、危重型、恢復期達到了辨證分型論治的細分。 通過對所有推薦處方的中藥進行數據挖掘,總結出:①組方共包含94 味中藥,使用頻次為179。 使用頻次較高的前二十味藥如表6 所示；②94 味藥中,有41 味藥在現代藥理研究中發現具有抗炎作用,占43.62%。 ③第六版中94 味藥中有45 味藥具有抗氧化應激作用,占比41.67%。 ④其他發現:推薦組方中,除了一部分具有補氣補血作用,大部分具有抗菌抗病毒,具有保肝利膽,抗腫瘤、降低血糖的作用。

表1 臨床用藥單味中藥頻次分布(≥5)Table 1 Frequency distribution of single traditional Chinese medicine

表2 實驗文獻單味中藥頻次分布(≥3)Table 2 Frequency distribution of single traditional Chinese medicine in experimental literature

圖1 臨床用藥功效分類頻次分布Figure 1 Distribution of classification frequency of clinical medication efficacy

圖2 臨床用藥藥味頻次分布Figure 2 Distribution of drug flavor frequency in clinical medications

圖3 臨床用藥藥性頻次分布Figure 3 Frequency distribution of drug properties of clinical drugs

圖4 臨床用藥中藥歸經頻次分布Figure 4 Frequency distribution of meridian tropism of traditional Chinese medicine for clinical use

表3 臨床用藥中具有抗免疫應激作用的中藥化學成分頻數統計Table 3 Frequency statistics of chemical components of traditional Chinese medicine with anti-immune stress effect in clinical medication

圖5 實驗用藥功效分類頻次分布Figure 5 Frequency distribution of experimental drug efficacy classification

圖6 實驗用藥藥味、藥性、歸經分類頻次分布Figure 6 Distribution of classification frequency of drug taste, drug property and meridian tropism of experimental drugs

表4 實驗用藥中具有抗免疫應激作用的中藥化學成分頻數統計Table 4 Frequency statistics of chemical components of traditional Chinese medicine with anti-immune stress effect in experimental medication

表5 臨床用藥高頻藥物(頻數≥2)因子分析Table 5 Factor analysis of high frequency drugs (frequency ≥2) used in clinical medicine

表6 肺炎治療高頻次中藥統計Table 6 Statistics of high frequency traditional Chinese medicinein the treatment of pneumonia

3 討論

新型冠狀肺炎與機體的炎癥密切相關,炎癥會引起氧化應激反應,所以及時抑制氧化應激反應可以有效抑制炎癥。 活性氧簇(ROS) 是人體新陳代謝的副產物[14-16],正常情況下起到機體防御作用,但過量則會導致人體內脂質過氧化,導致細胞功能衰退或喪失等病理損傷,不僅會損傷機體的免疫系統、神經系統、內分泌系統,還會破壞機體氧化還原平衡。 通過抑制氧化應激反應達到減輕炎癥反應,保護肝的目的。 中醫認為新型冠狀肺炎在病情前期和中期屬于疫病寒陰,冷燥侵體,導致肺絡受阻,病在衛,上焦受之。 到病情后期,寒疫不去,滯留化郁,則傷及肺絡[17-18]。 有數據顯示此次冠狀肺炎應用相關方劑、中成藥、中草藥患者整體治愈率達90%以上[19],截至2020 年2 月17 日,全國中醫藥參與救治的確診病例占85.20%。 除湖北外的省份,中醫藥參與救治病例的治愈出院數量和癥狀改善者占到87%[20]。 中藥發揮的治療作用不言而喻。

臨床中藥使用頻次和統計結果表明,具有抗氧化應激作用的中藥,功效分類以補虛藥和活血化瘀藥為主。 補虛藥具有增強機體免疫功能,抗氧化,延緩衰老、抗應激等作用。 藥味以苦味主,苦味藥以生物堿和甙類成分為主,具有較好的抗炎抗菌抗毒作用。 其中藥性多為寒性和溫性；歸經多集中于肝經和脾經。實驗用藥以活血化瘀藥和清熱藥為主、藥味以苦味和甘味為主、藥性多為寒性和溫性、歸經多集中在肝經、肺經和脾經。 經統計,臨床用藥所有中藥現代藥理研究發現有93.24%的中藥具有不同程度的抗氧化、抑菌和調節免疫的作用,實驗文獻最終證明具有抗氧化應激作用的中藥占比94.03%(補充文獻)；使用頻次在前7 位的藥中,丹參、川芎和紅花均為活血化瘀藥,黃芪、當歸、人參和甘草均為補虛藥。 臨床用藥因子分析顯示出四個常用潛在配對,分別為F1:丹參(活血祛瘀)-黃芪(補氣升陽)-川芎(活血行氣)-紅花(活血通經)-當歸(補血活血)-赤芍(清熱涼血)-白芍(斂陰止汗)；F2:甘草(補脾益氣)-大黃(瀉下攻積)-黃芪(補氣升陽)；F3:芍藥(養血柔肝)-人參(大補元氣)-黃芩(清熱燥濕)-石菖蒲(化濕開胃)-半夏(燥濕化痰)-白術(燥濕利水)；F4:黃芩(清熱燥濕)-附子(回陽救逆)。 將新冠肺炎治療使用頻次較高的前二十味中藥與臨床用藥和實驗用藥進行比對發現,甘草、黃芪、茯苓、白術、半夏、黃芩和柴胡在臨床用藥、實驗證明以及新冠治療中均被使用且頻次較高,說明此七味藥具有抗氧化應激作用的高頻藥物在新冠治療中也被廣泛使用,建議后期在進行抗氧化應激研究時從這幾味藥入手。 臨床使用頻次較高的前五味化學成分與實驗證明的有效成分中葛根素和白藜蘆醇重合,有研究表明葛根素可顯著降低細胞My D88 與NF-κB 水平,可能是其抗炎作用的部分機制[21-22]。 還可減輕機體氧化應激狀態[23]。 白藜蘆醇具有抗菌、抗氧化、免疫調節的作用,常見的含有白藜蘆醇的中藥有決明、藜蘆、虎杖；含有葛根素的中藥有葛根和葛花。 本文通過對文獻進行統計,統計所有常用的具有抗氧化應激作用的中藥以及第六版治療肺炎的中藥發現,推薦的組方與本文所統計的中藥具有很大程度上的重合性,所以及早應用相應中藥,對新冠肺炎導致的機體嚴重氧化應激反應具有防治作用,對患者后期的恢復也有重要作用。 通過對具有抗氧化應激作用的中藥及中藥成分進行歸納統計,尋找到其中的規律,在一定程度上指導臨床用藥。 除改善新冠肺炎外,也可用于防范未來可能出現的由氧化應激導致的炎癥損傷。