重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對血管性認(rèn)知障礙療效的Meta分析

周文，張文超，黃開秀

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由各種腦血管病發(fā)生的危險因素直接導(dǎo)致的，和/或與之相關(guān)因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，涵蓋從輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）到血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的過程。VCI不僅會加重老年人的功能障礙、加大醫(yī)療開銷、降低生活質(zhì)量和生存率[1]，還會由于認(rèn)知障礙給臨床康復(fù)評定和康復(fù)治療帶來較大困難，影響治療效果和預(yù)后。因此針對VCI的治療顯得尤其重要。從2016年我國發(fā)布的VCI診療指導(dǎo)規(guī)范中可以看出，通過藥物來控制危險因素、改善認(rèn)知功能是目前我國治療VCI的主要方式[2]。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種非侵入性治療技術(shù)，被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神性疾病的治療中是除藥物治療以外的補(bǔ)充治療手段，受到廣泛關(guān)注。本文通過檢索分析rTMS治療VCI的臨床隨機(jī)對照研究，評價rTMS對VCI的療效，為VCI治療方案選擇提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 2019年10月—2020年1月，將英文檢索詞“Stroke”“Cerebrovascular Accident”“Cerebral Stroke”“Cerebrovascular Stroke”“Brain Vascular Accident”“Cerebrovascular Accident”“Cognition”“Cognitive Function”“Transcranial Magnetic Stimulation”等以“AND”或“OR”運(yùn)算符連接，檢索PubMed、Embase、EBSCO、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫；用中文檢索詞“血管性認(rèn)知障礙”“腦卒中”“認(rèn)知功能障礙”“經(jīng)顱磁刺激”等檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。通過追蹤相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及手動檢索來搜索灰色文獻(xiàn)。檢索時間為2019-12-30以前。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）患者均經(jīng)過CT或MRI確診存在腦血管病變（包括缺血性和出血性），并且通過認(rèn)知評估量表評價存在認(rèn)知功能障礙；（3）試驗(yàn)組患者接受rTMS治療或聯(lián)合其他治療，對照組僅給予藥物、常規(guī)康復(fù)或假刺激治療；（4）文獻(xiàn)中采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）[3]、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[4]、Loewenstein 認(rèn)知功能評定表（Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment，LOTCA）[5]中至少一個量表評估認(rèn)知功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)報道數(shù)據(jù)不詳盡，或者僅有圖表而無數(shù)據(jù)報道；（2）文獻(xiàn)研究疾病為阿爾茨海默病、抑郁癥或其他不符合腦血管病變導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾病；（3）試驗(yàn)組干預(yù)措施為經(jīng)顱直流電治療或其他非經(jīng)顱磁治療；（4）研究對象不是中國人；（5）動物實(shí)驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)收集和提取 兩位研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，分別獨(dú)立對文章題目、摘要、全文進(jìn)行篩選，納入或排除研究存在爭議時，由本研究所有成員參與討論共同決定。按照統(tǒng)一的資料提取表提取資料，內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年限、例數(shù)、干預(yù)措施、治療部位和結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險評估 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行評價，評價內(nèi)容如下：（1）隨機(jī)分配的方法；（2）分配隱藏；（3）實(shí)施偏倚（研究者和受試者施盲）；（4）測量偏倚；（5）隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）；（6）報告偏倚；（7）其他偏倚。每個評價條目的偏倚情況有“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“風(fēng)險未知”3個等級。由兩位研究者根據(jù)該評價工具討論決定評定等級，存在爭議時由第3位作者參與討論共同決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean differece，WMD）的95%CI表示。通過Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計量觀察各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)各研究間的同質(zhì)性情況，選擇固定效應(yīng)模型或者隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若無法判斷異質(zhì)性來源，則進(jìn)行描述性分析。因納入定量分析的文獻(xiàn)數(shù)量不夠，故未做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。合并效應(yīng)量中，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。若研究中未提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，則聯(lián)系文章通信作者獲取數(shù)據(jù)；對于少量無法獲得回復(fù)的研究，則放棄納入分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)382篇（中文33篇，外文349篇），其中PubMed 10篇，Embase 231篇，EBSCO 15篇，Web of Science 23篇，Cochrane Library 70篇，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫33篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要篩除無關(guān)文獻(xiàn)；閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剔除語言類型不符合、設(shè)計類型不符合、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，最終12篇隨機(jī)對照研究納入Meta分析（見圖1）。納入文獻(xiàn)的臨床特征見表1。本研究共納入837例（試驗(yàn)組421例，對照組416例）患者，其中腦梗死后認(rèn)知障礙331例，腦出血后認(rèn)知障礙117例，其余患者未區(qū)分腦梗死和腦出血。所有研究均未報道不良反應(yīng)或治療副作用。

2.2 質(zhì)量評價 本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具來評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量。12篇文獻(xiàn)中，5篇[10-11，13-15]報道了具體的隨機(jī)分組方法，2 篇[11，17]進(jìn)行了分配隱藏，2篇[10，17]報道了避免測量偏倚的方法。研究者和受試者施盲方面，由于治療師和患者都會無法避免地知道治療項(xiàng)目，因此較難做到施盲；在結(jié)局評價的施盲中，2篇[10，17]明確報道了結(jié)局的盲法評定。其余偏倚風(fēng)險情況見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 rTMS對MoCA評分的影響 共有9篇文獻(xiàn)[6，8，10-12，14-17]報道了 rTMS 治療后的 MoCA 評分。參考2014年的《重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的循證指南》[18]關(guān)于rTMS高頻和低頻的界定，將刺激頻率≤1 Hz的研究納入低頻刺激組，＞1 Hz的研究納入高頻刺激組。Meta分析森林圖顯示，9篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=59%，P=0.01；見圖2A）。進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，于哲一等[14]和李娜[15]的研究是引起異質(zhì)性較大的原因，剔除二者后發(fā)現(xiàn)剩余7篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.73）。于是采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，總體效應(yīng)值WMD為2.52〔95%CI（2.04，3.00），P＜0.05〕。進(jìn)一步對低頻刺激組與高頻刺激組進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，低頻刺激組各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.95），效應(yīng)值WMD為2.09〔95%CI（1.08，3.09），P＜0.05〕；高頻刺激組各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.51），效應(yīng)值WMD為2.65〔95%CI（2.10，3.20），P＜0.05〕。低頻刺激組與高頻頻刺激組MoCA評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見圖2B）。

表1 納入文獻(xiàn)的臨床特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估Table 2 Bias risk assessment for the included studies

2.3.2 rTMS對MMSE評分的影響 共有8篇文獻(xiàn)[4，6，9-14]報道了rTMS治療后的MMSE評分。8篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=67%，P＜0.01；見圖3A）。敏感性分析顯示，剔除王韻喃等[7]的研究后，剩余7篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.49）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，總體效應(yīng)值WMD為1.55〔95%CI（1.04，2.07），P＜0.05〕。按照頻率不同，將刺激頻率≤1 Hz的研究納入低頻刺激組，其他刺激頻率的研究納入其他組，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示低頻刺激組各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=25%，P=0.27），效應(yīng)值WMD為1.41〔95%CI（0.31，2.50，P＜0.05〕。其他頻率治療組各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.46），效應(yīng)值WMD為1.60〔95%CI（1.01，2.18），P＜0.05〕（見圖3B）。

2.3.3 rTMS對LOTCA評分的影響 僅有1篇文獻(xiàn)[10]報道了采用低頻rTMS治療后的LOTCA評分。結(jié)果表明，經(jīng)rTMS治療后，LOTCA評分較對照組提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

英國腦卒中康復(fù)的臨床指南提出，腦卒中患者在入院時就要進(jìn)行全面的認(rèn)知功能評估[19]，以有利于對認(rèn)知障礙的早期干預(yù)。認(rèn)知檢查的工具較多，臨床上較常用的早期篩查工具有MMSE、MoCA等。在輕度認(rèn)知障礙診斷方面，MoCA量表被認(rèn)為優(yōu)于MMSE量表；而在癡呆程度較重的患者中，MMSE量表比MoCA量表更好[20]。在認(rèn)知功能的全面評估中，LOTCA檢查內(nèi)容比較全面，具有廣泛應(yīng)用的價值[21]。本研究納入文獻(xiàn)均采用MoCA、MMSE或LOTCA評價rTMS對認(rèn)知功能整體改善情況。結(jié)果提示，無論是高頻還是低頻rTMS治療均能提高VCI患者的MoCA評分和MMSE評分；進(jìn)行LOTCA評分的研究采用了低頻的rTMS治療，結(jié)果顯示治療后LOTCA評分提高。

圖2 不同頻率rTMS對MoCA評分影響的森林圖Figure 2 Forest plot of rTMS at different frequencies on MoCA scores

圖3 不同頻率rTMS對MMSE評分影響的森林圖Figure 3 Forest plot of rTMS at different frequencies on MMSE scores

認(rèn)知障礙是由執(zhí)行功能、視空間功能、言語功能障礙等組成的一種綜合征，雖可能由不同疾病引起，但其病理生理基礎(chǔ)是一致的。rTMS是一項(xiàng)非侵入性的物理因子治療技術(shù)，具有操作便捷、依從性好、安全性高的特點(diǎn)[22]，在臨床上被廣泛用于抑郁癥的治療[23]。rTMS避免了藥物治療的副作用，可被考慮作為藥物治療的補(bǔ)充，因此也有學(xué)者將rTMS用于帕金森病、卒中后抑郁及卒中后運(yùn)功功能障礙等疾病的治療[24-26]。本研究通過檢索多個數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)一些關(guān)于rTMS治療VCI的臨床研究，但并未見可靠的循證學(xué)證據(jù)，其治療認(rèn)知障礙的機(jī)制也尚不清楚。基礎(chǔ)研究表明，rTMS可以通過磁場產(chǎn)生的感應(yīng)電流，改變大腦神經(jīng)細(xì)胞電活動，調(diào)節(jié)腦組織代謝，增強(qiáng)大腦皮層或神經(jīng)元可塑性；通過不同頻率的脈沖磁場，增強(qiáng)局部腦區(qū)或抑制其他腦區(qū)皮層興奮性[27-28]。研究表明，rTMS作用于神經(jīng)系統(tǒng)后，神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或者功能發(fā)生可塑性變化，一方面促進(jìn)了新的樹突、軸突及突觸形成；另一方面可通過下調(diào)突觸傳導(dǎo)閾值，調(diào)節(jié)突觸長時程增強(qiáng)或長時程抑制，改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能[28-31]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并對神經(jīng)元起保護(hù)和生長促進(jìn)作用的蛋白質(zhì)。LUO等[32]采用高頻（20 Hz）刺激缺血性腦梗死的大鼠，發(fā)現(xiàn)腦組織中BDNF水平明顯增加，并且縮小了梗死面積。SHANG等[33]采用5 Hz rTMS刺激正常大鼠，發(fā)現(xiàn)治療組海馬體中BNDF水平明顯增高，并且突觸后蛋白NR2B和突觸前蛋白表達(dá)也明顯升高，這可能是提高突觸可塑性和空間認(rèn)知的原因之一。MESQUITA等[34]報道了低頻（1 Hz）rTMS對7例健康成人運(yùn)動皮質(zhì)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和組織氧合的影響，研究表明刺激側(cè)CBF（33%）和氧耗代謝率（28%）明顯增加。以上研究提示，rTMS對神經(jīng)系統(tǒng)的作用是肯定的，將其用于改善腦血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，可以作為除藥物治療以外的潛在選擇。

本研究表明，rTMS對腦卒中后患者的認(rèn)知障礙具有明顯的改善作用。本研究尚存在一些不足：一方面，由于文章數(shù)量有限，無法進(jìn)行漏斗圖分析，較難判斷是否存在發(fā)表偏倚。另一方面，雖然最終各研究的同質(zhì)性尚可，但是通過偏倚風(fēng)險評估可以發(fā)現(xiàn)，部分研究在隨機(jī)分配時沒有闡明具體的隨機(jī)分配方法，大部分研究未闡明分配隱藏方法。除了2篇[10，17]文獻(xiàn)以外，其余研究在實(shí)施治療和結(jié)局評價的過程中，沒有較明確地報道盲法。這些風(fēng)險未知的偏倚，促使原始文獻(xiàn)質(zhì)量下降，增加了系統(tǒng)分析結(jié)果可信度降低的風(fēng)險。當(dāng)然，由于rTMS治療的特殊性，其治療通常由專業(yè)的治療師完成，治療師在調(diào)節(jié)儀器治療參數(shù)時，會不可避免地知道患者是刺激組還是假刺激組，要保持治療實(shí)施過程的盲法存在較大難度。未來關(guān)于rTMS對VCI治療的臨床研究，應(yīng)該注意隨機(jī)分配方法的科學(xué)性；治療和結(jié)果評估可以分別由康復(fù)治療師和康復(fù)醫(yī)師完成，以做到減少測量偏倚。除此以外，由于評價工具選擇的差異，對認(rèn)知障礙程度的識別敏感性存在差異，臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者認(rèn)知障礙的具體情況，選擇具有針對性的評估量表。由于時間和精力限制，本研究檢索的中文數(shù)據(jù)庫有限，可能存在一些已發(fā)表的其他臨床研究并未納入分析，從而使得本研究結(jié)果的全面性不夠。未來還需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究來觀察rTMS對VCI的療效。

本文無利益沖突。