燈盞花素納米晶的制備及質量評價

劉柳毅 溫璐平 許男徽 李慶國

摘 要 目的：制備燈盞花素（BRE）納米晶，并對其進行質量評價。方法：采用介質研磨法制備BRE納米晶混懸液，以其粒徑和多分散系數（PDI）為評價指標，對研磨介質的直徑和用量、研磨時間、穩定劑種類和比例、BRE比例進行考察，篩選最優工藝和處方;以BRE納米晶形態、色澤、粒徑和PDI為評價指標，對加不同種類凍干保護劑（5%甘露醇、5%葡萄糖、5%乳糖）和不加凍干保護劑進行考察，篩選最優凍干保護劑;采用粒度分析儀、掃描電鏡、X-射線粉末衍射法（XRPD）、差示掃描量熱法（DSC）對以最優工藝和處方所制備的BRE納米晶進行質量評價。結果：BRE納米晶最優工藝及處方為氧化鋯珠粒徑0.6 mm、用量450 g，研磨時間為1 h，穩定劑為15%吐溫80，BRE比例為25%，不添加凍干保護劑。所制得的BRE納米晶為質地疏松、色澤均勻的黃色粉末，平均粒徑為（283.10±3.08） nm，平均PDI為0.212±0.021，平均Zeta電位為（-38.48±0.39） mV;其為棒狀晶型，分布均一且晶型穩定;20 min內累積溶出度為（90.37±1.22）%;在溫度（40±2） ℃、相對濕度（75±5）%條件下，避光放置3個月后穩定性良好。結論：BRE納米晶的制備方法簡單、可行，且所制得的BRE納米晶穩定性、溶出度均良好。

關鍵詞 燈盞花素;納米晶;介質研磨法;處方;工藝;質量評價

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To prepare Breviscapine（BRE） nanocrystals， and to evaluate its quality. METHODS： BRE nanocrystal suspensions were prepared by media milling method. The diameter and amount of grinding beads， grinding time， type and ratio of stabilizer， BRE ratio were investigated to screen the optimal technology and formulation with particle size and polydispersity index （PDI） as evaluation indexes. Using morphology， color， particle size and PDI of BRE nanocrystals as evaluation index， different lyoprotectants （50% mannitol， 5% glucose， 5% lactose） and without lyoprotectant were investigated to screen the optimal lyoprotectant. Particle size analyzer， scanning electron microscope（SEM）， X-Ray diffraction （XRPD）， differential scanning calorimeter （DSC） were used to evaluate the quality of BRE nanocrystals which was prepared with the optimal technology and formulation. RESULTS： The optimal technology and formulation of BRE nanocrystals included that particle size of 0.6 mm zirconia beads with the amount of 450 g， grinding time of 1 h， stabilizer of 15% Tween-80， BRE ratio of 25%， without lyoprotectant. Prepared BRE nanocrystals were yellow powder with loose texture and uniform color. The average particle size of BRE nanocrystals was （283.10±3.08） nm， average PDI was （0.212±0.021） and average Zeta potential was （-38.48±0.39） mV. BRE nanocrystals were rod-like crystals， uniform in distribution and had no change in crystalline state. Accumulative dissolution of BRE nanocrystals were （90.37±1.22）% within 20 min. Under the condition of （40±2） ℃ temperature and （75±5）%? relative humidity， BRE nanocrystals remained stable after being kept away from light for 3 months. CONCLUSIONS： Established preparation method of BRE nanocrystals is simple and feasible. Prepared BRE nanocrystals show good stablility and dissolution.

KEYWORDS? ?Breviscapine; Nanocrystals; Media milling; Formulation; Technology; Quality evaluation

燈盞花素（BRE）是從燈盞花中提取的一類總黃酮，以野黃芩苷（又名燈盞乙素）為主要成分（占95%以上），是治療冠心病、腦血栓等心腦血管疾病的有效成分，廣泛應用于臨床[1]。BRE屬于生物藥劑學第Ⅳ類藥物[2]，其水溶解性較差，在25 ℃水中的平衡溶解度約59 μg/mL[3];在小腸上皮細胞的滲透性較弱，口服生物利用度較低，例如犬口服BRE的絕對生物利用度僅為0.4%[4]，從而限制了其在臨床上的應用。因此，研究BRE新的給藥系統，解決其生物利用度低的問題，已經成為藥劑工作者的研究重點。

納米晶技術是近年來針對難溶性藥物開發的一種新劑型，該技術以少量表面活性劑或高分子材料作為穩定劑，通過降低藥物粒徑至納米級來增加難溶性藥物的溶出度，從而提高藥物生物利用度[5]。佘佐彥等[6]采用自乳化溶劑擴散法制備了BRE納米混懸劑，顯著提高了BRE在大鼠體內的生物利用度并延長了其作用時間。Yang X等[7]以野黃芩苷苷元作為前體化合物，采用反溶劑沉淀法制備了野黃芩苷苷元納米混懸劑，且在大鼠藥動學實驗中發現，野黃芩苷苷元納米混懸劑組的達峰時間和遲滯時間相比原料藥組顯著減少。由此可知，將BRE制備成納米制劑是可行的，但是這些研究所采用的方法存在一定局限性，如反溶劑沉淀法多用有機溶劑溶解藥物，其殘留的溶劑可能會對人體產生副作用，且該方法要求藥物必須在能與水互溶的溶劑中溶解，但BRE不僅水溶性差，在非水介質中也難以溶解[8]。介質研磨法制備過程簡單、不需要加入有機溶劑、適用范圍廣，且所制備的納米藥物的粒徑窄[9]。基于此，本研究采用介質研磨法制備BRE納米晶混懸液，以BRE粒徑和多分散系數（PDI）為評價指標，篩選其最優工藝參數和處方;再經冷凍干燥技術將其固化形成納米晶，并對其粒徑分布、形態、溶出度、穩定性等進行評價，以期為BRE納米晶后續研究提供科學依據。

1 材料

1.1 儀器

Lyo-0.5型真空冷凍干燥機（上海東富龍科技股份有限公司）;KQ3200B型超聲波清洗器（昆山超聲儀器有限公司）;ACCELA型高效液相色譜系統（美國Thermo Fisher Scientific公司）;Zetasizer 1000 HSA型粒徑分析儀（英國Malvern公司）;Zeta PALS型粒度儀（美國Brookhaven儀器公司）;Merlin Compact型場發射掃描電鏡（德國Zeiss公司）;D8Advance型X射線粉末衍射（XRPD）儀（德國Bruker公司）;DSC-60型差示掃描量熱（DSC）儀（日本Shimadzu公司）;KYC-100B型恒溫培養搖床（上海福瑪實驗設備有限公司）;ZRS-8G型智能溶出度試驗儀（天津市盛鑫通達科技有限公司）;立式砂磨機（沈陽化工研究院）。

1.2 藥品與試劑

BRE原料藥（珠海遠城醫藥化工有限公司，批號：20180301，純度：95.30%）;野黃芩苷對照品（成都普菲德生物技術有限公司，批號：20180204，純度：≥98%）;吐溫80（天津市福晨化學試劑廠，批號：20170822）;乳糖、十二烷基硫酸鈉（SDS）（天津市大茂化學試劑廠，批號：20170902、20170812）;泊洛沙姆（德國BASF公司，批號：WPCE565D）;聚維酮K30（PVPK30，安徽山河藥用輔料有限公司，批號：20170924）;葡萄糖（山東瑞泰化工有限公司，批號：20171124）;甘露醇（北京化學試劑廠，批號：20170823）;水為純化水。

2 方法與結果

2.1 BRE納米晶混懸液工藝參數考察

相關研究發現，研磨介質的粒徑、用量以及研磨時間對納米晶制備工藝有一定的影響[10]，因此本研究選擇這幾個因素考察BRE納米晶混懸液的制備工藝。

2.1.1 研磨珠粒徑的篩選 稱取BRE原料藥7.5 g，置于含有吐溫80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，再加入不同粒徑（0.6、0.8、1.0、2.0 mm）的氧化鋯珠450 g，研磨1 h，分別制備3批BRE納米晶混懸液。以BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI為指標，篩選最優研磨珠用量。結果，直徑為0.6 mm的氧化鋯珠所制備的BRE納米晶混懸液的粒徑和PDI較小，因此確定研磨珠粒徑為0.6 mm。研磨珠粒徑的篩選結果見圖1。

2.1.2 研磨珠用量的篩選 稱取BRE原料藥7.5 g，置于含有吐溫80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，再加入不同用量（390、420、450、480 g）的氧化鋯珠（粒徑為0.6 mm），研磨1 h，分別制備3批BRE納米晶混懸液。以BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI為指標，篩選最優研磨珠用量。結果，隨著氧化鋯珠用量的增加，BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI逐漸減小;但氧化鋯珠用量增加到一定程度時，BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI反而增加，因此確定氧化鋯珠的用量為450 g。研磨珠用量的篩選結果見圖2。

2.1.3 研磨時間的篩選 稱取BRE原料藥7.5 g，置于含有吐溫80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，加入氧化鋯珠（粒徑為0.6 mm）450 g，分別研磨0.5、0.75、1.0、1.5 h，制備3批BRE納米晶混懸液。以BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI為指標，篩選最優研磨時間。結果，隨著研磨時間的延長，BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI逐漸減小;研磨0.5、0.75、1.0 h時，BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI減小的幅度較大;研磨1.5 h時，BRE納米晶混懸液粒徑雖然較研磨1.0 h時的粒徑減小，但減小幅度不大。綜合考慮能耗和時間，確定研磨時間為1 h。研磨時間的篩選結果見圖3。

2.2 BRE納米晶混懸液的處方考察

相關研究發現，將難溶性藥物研磨成納米級的粒子后，能產生較高的表面能，進而導致粒子的粒徑增加，失去納米晶藥物特有的物理、化學優勢[11]。因此，常使用穩定劑包裹在粒子的表面，防止粒子的聚集。常用的穩定劑包括表面活性劑和高分子聚合物兩大類。本研究選擇非離子型表面活性劑泊洛沙姆、吐溫80和陰離子型表面活性劑SDS以及高分子聚合物PVPK30作為穩定劑進行篩選。

2.2.1 穩定劑種類和比例的篩選 稱取BRE原料藥7.5 g若干份，分別置于含有8%、12%、15%、18%不同穩定劑（泊洛沙姆、吐溫80、SDS、PVPK30）的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，加入氧化鋯珠（粒徑為0.6 mm）450 g，研磨1 h，分別制備3批BRE納米晶混懸液。以BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI為指標，篩選最優穩定劑種類和比例。另外，為了充分比較穩定劑種類和比例對BRE納米晶混懸液穩定性的影響，筆者還考察了將其避光放置7 d后的粒徑、PDI情況。結果，15% 吐溫80和15% SDS作為穩定劑所制得的BRE納米晶混懸液放置0、7 d的粒徑變化不大，穩定效果較好;由于SDS在研磨過程中會產生大量泡沫，影響藥物的回收，因此確定穩定劑為15%吐溫80。穩定劑種類和比例的篩選結果見圖4、圖5。

2.2.2 BRE比例的篩選 分別稱取BRE原料藥4.5、6、7.5、9 g（在BRE納米晶混懸液中的比例分別為15%、20%、25%、30%），分別置于含有15% 吐溫80的水溶液（水用量分別為25.5、24.0、22.5、21.0 mL）中，攪拌混懸，加入氧化鋯珠（粒徑為0.6 mm）450 g，研磨1 h，分別制備3批BRE納米晶混懸液。以BRE納米晶混懸液的粒徑、PDI為指標，篩選最優BRE比例。結果，隨BRE比例的增加，BRE納米晶混懸液的粒徑和PDI均先逐漸減少后逐漸增大;當BRE比例為25%時，BRE納米晶混懸液的粒徑和PDI最小，因此確定BRE比例為25%。BRE比例的篩選結果見圖6。

2.2.3 BRE納米晶混懸液的處方工藝驗證 取BRE原料藥7.5 g（在BRE納米晶混懸液中的比例為25%），置于含有15% 吐溫80的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，加入氧化鋯珠（粒徑為0.6 mm）450 g，研磨1 h，平行制備3批BRE納米晶混懸液，并測定其粒徑和PDI。結果，BRE納米晶混懸液的平均粒徑為（278.03±4.85） nm，平均PDI為0.192±0.012。

2.3 BRE納米晶凍干工藝考察

以BRE納米晶凍干前后體積變化不大，凍干后不皺縮、無塌陷，色澤均勻、無花斑，有韌性，輕輕捻磨即成粉狀，加原體積的水可迅速恢復至凍干前狀態，且粒徑和PDI與混懸液狀態所測結果無顯著性差異為其凍干工藝合格的篩選標準[12]。

2.3.1 凍干保護劑種類的篩選 取“2.2.3”項下制得的BRE納米晶混懸液15 mL，分別加入凍干保護劑5%甘露醇、5%葡萄糖、5%乳糖各0.75 g，同時考察不加入凍干劑的情況（不需振搖），振搖使其溶解均勻，分裝于25 mL西林瓶中，于-40 ℃條件下預凍5 h后，加熱升溫至-20 ℃，維持此溫度20 h后，加熱升溫至20 ℃，并維持此溫度5 h，即得BRE納米晶。觀察所制BRE納米晶的外觀，并取適量以水溶解后，測定其粒徑和PDI。平行試驗3次，以篩選凍干保護劑種類。結果，加入凍干保護劑和不加凍干保護劑對BRE粒徑和PDI的影響差異不大，因此，選擇不加凍干保護劑。凍干保護劑的篩選結果見表1。

2.3.2 BRE納米晶凍干工藝驗證 取“2.2.3”項下制得的BRE納米晶混懸液15 mL，分裝于25 mL西林瓶中，按“2.3.1”項下“于-40 ℃條件下預凍5 h后……并維持此溫度5 h”的步驟操作，平行制備3批BRE納米晶。觀察所制BRE納米晶的外觀，并取適量水溶解后，測定其粒徑和PDI。結果，BRE納米晶混懸液凍干后不皺縮、無塌陷，色澤均勻、無花斑，平均粒徑為（283.09±3.51）nm，平均PDI為0.212±0.017。

2.4 BRE納米晶中野黃芩苷含量測定方法的建立

2.4.1 色譜條件 色譜柱為Diamonsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相為甲醇-0.1%甲酸水溶液（60 ∶ 40，? ?V/V）;檢測波長為335 nm;流速為900 mL/min;柱溫為35 ℃;進樣量為10 μL。

2.4.2 野黃芩苷對照品溶液制備 精密稱取野黃芩苷對照品10 mg于25 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，制成質量濃度為400 μg/mL的對照品貯備液;精密吸取750? μL對照品貯備液于5 mL量瓶中，加甲醇制成質量濃度為60 μg/mL的野黃芩苷對照品溶液。

2.4.3 供試品溶液制備 精密稱取“2.3.2”項下制備的BRE納米晶15 mg（相當于含BRE 10 mg），參照2015年版《中國藥典》（四部）中溶出度測定第三法（小杯法）[13]，以200 mL水作為溶出介質，設置水溫為（37±0.5） ℃、轉速為35 r/min，于投樣后60 min取樣3 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得。

2.4.4 空白輔料溶液 按“2.2.3”項下處方比例和方法制備無BRE的空白輔料混懸溶液，按“2.3.2”項下方法制備無BRE的空白納米晶，再按“2.4.3”項下方法制備空白輔料溶液。

2.4.5 專屬性考察 取上述野黃芩苷對照品溶液、供試品溶液、空白輔料溶液，按照“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結果，野黃芩苷的峰形對稱，且空白輔料對其色譜峰無干擾，表明方法專屬性良好。色譜圖見圖7。

2.4.6 線性關系考察 分別精密量取“2.4.2”項下野黃芩苷對照品貯備液0.06、0.125、0.25、0.75、1.00、1.25 mL至5 mL量瓶中，加甲醇稀釋制成質量濃度分別為4.8、10、20、60、80、100 μg/mL的系列線性溶液，用0.45 μm微孔濾膜濾過后，取續濾液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。以野黃芩苷質量濃度為橫坐標（x，? ? ?μg/mL）、峰面積為縱坐標（y）進行回歸分析，得回歸方程為y=21 485x-25 461（r=0.999 6），表明野黃芩苷質量濃度線性范圍為4.8～100 μg/mL。

2.4.7 檢測限與定量限考察 取“2.4.6”項下制備的質量濃度為4.8 μg/mL的野黃芩苷對照品溶液適量，用甲醇倍比稀釋，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，以信噪比3 ∶ 1、10 ∶ 1分別計算檢測限和定量限。結果，野黃芩苷的檢測限為0.066 8 μg/mL，定量限為0.131 5 μg/mL。

2.4.8 精密度試驗 取“2.4.6”項下制備的質量濃度為60 μg/mL野黃芩苷對照品溶液適量，按“2.4.1”項下色譜條件連續進樣6次，記錄峰面積。結果，野黃芩苷峰面積的RSD為1.49%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.4.9 穩定性試驗 取“2.4.3”項下供試品溶液適量，于室溫放置0、2、4、6、8 h后，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結果，野黃芩苷峰面積的RSD為0.71%（n=5），表明供試品溶液在室溫放置8 h內穩定性良好。

2.4.10 加樣回收率試驗 精密稱取已知野黃芩苷含量的BRE納米晶3 mg，置于100 mL量瓶中，分別精密加入野黃芩苷對照品貯備液5 mL，加水稀釋至刻度，然后用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液，平行制備6份，再按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析并計算加樣回收率。結果，野黃芩苷的平均加樣回收率為100.15%（RSD=1.83%，n=6），表明方法準確度良好。加樣回收率試驗結果見表2。

2.5 BRE納米晶的質量評價

2.5.1 粒徑和PDI的測定 取“2.3.2”項下制備的BRE納米晶樣品適量，加水溶解，采用粒度儀測定其粒徑、PDI，平行測定3次。結果，BRE納米晶的平均粒徑為（283.10±3.08） nm，平均PDI為0.212±0.021，且粒徑分布較窄、呈正態分布，詳見圖8。

2.5.2 Zeta電位測定 取“2.3.2”項下制備的BRE納米晶樣品適量，加水溶解，采用粒度儀測定其Zeta電位，平行測定3次。結果，BRE納米晶的平均Zeta電位為（-38.48±0.39） mV。

2.5.3 掃描電鏡觀察 取適量BRE原料藥和“2.3.2”項下制備的BRE納米晶預先進行真空噴金處理，再采用掃描電鏡觀察兩者的表面和晶體結構。結果，BRE原料藥主要以針狀結構存在，BRE納米晶主要以棒狀結構存在，詳見圖9。

2.5.4 DSC分析 分別取“2.3.2”項下制備的BRE納米晶、吐溫80、BRE原料藥各5 mg，進行DSC分析。設置氣氛為干燥空氣，溫度范圍為30～350 ℃，升溫速率為10 ℃/min，三氧化二鋁為參比物。結果，BRE原料藥在136.96、210.79 ℃處有吸熱峰，在213.6 ℃處有放熱峰;吐溫80的DSC曲線沒有吸熱、放熱峰，表明其為無定形狀態;BRE納米晶在131.83、198.55 ℃處有吸熱峰，在202.27 ℃處有放熱峰，表明BRE納米晶仍以晶體形式存在，且晶體形態沒有發生改變，詳見圖10。根據Vant Hoff方程可知，當物質中有微量雜質存在時，其熔點會降低、熔距會變寬[14]，而本研究所制備的BRE納米晶表面由于吸附有吐溫80，所以其吸熱、放熱峰均提前，熔距變寬。

2.5.5 XRPD分析 分別取BRE原料藥和“2.3.2”項下制備的BRE納米晶適量，進行XRPD分析。選擇Cu靶，設置管壓為40 kV、管流為40 mA、掃描速度為4°/min、 2 θ角掃描范圍為5°～40°。結果，BRE原料藥在10.10°、14.85°、15.93°、25.61°、26.86°有較強的衍射峰，BRE納米晶在對應位置也有較強的衍射峰出現，表明BRE納米晶和原料藥具有相同的晶體形態，且無新的晶型出現，詳見圖11。由此可知，介質研磨和冷凍干燥過程并未改變BRE的晶體形態。

2.5.6 BRE納米晶體外溶出度測定 參考2015年版《中國藥典》（四部）中溶出度測定第三法（小杯法）[13]進行溶出度試驗。精密稱取“2.3.2”項下制備的BRE納米晶、BRE物理混合物[稱取BRE原料藥7.5 g置于含有15%吐溫80的水溶液（22.5 mL）中，攪拌混懸，不進行研磨，再按“2.3.2”項下凍干方法操作，即得]、BRE原料藥適量（均相當于含野黃芩苷約10 mg），各3份，設置溶出介質為200 mL水、水溫為（37±0.5） ℃、轉速為35 r/min。分別于投樣后1、3、5、10、20、30、45、60 min時取樣3 mL，取樣后迅速補足3 mL水。取樣溶液用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液，按“2.4.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積，根據標準曲線法計算野黃芩苷的質量濃度，再計算累積溶出度[Yn=（cn×V1+c1×V2+c2×V2+…+cn-1×V2）÷M×100%，其中Yn為第n時間點的累積溶出度，cn為所取樣品測定的野黃芩苷質量濃度，V1為溶出介質總體積，V2為每次取樣后所補充的體積，M為樣品中野黃芩苷總含量]，并繪制BRE累積溶出度-時間曲線，詳見圖12。結果，5 min內BRE納米晶的累積溶出度約為84%，而BRE原料藥和物理混合物的累積溶出度均未達到40%;20 min內BRE納米晶的累積溶出度約為90.37%，是BRE原料藥和物理混合物的1.6倍左右，說明將BRE制備成納米晶可顯著改善其溶出度。

2.5.7 BRE納米晶加速穩定性考察 取3批“2.3.2”項下制備的BRE納米晶，于溫度為（40±2） ℃、相對濕度為（75±5）%的條件下，避光放置3個月，然后測定其粒徑、PDI和Zeta電位，并按“2.5.6”項下方法測定其累積溶出度。結果，BRE納米晶放置3個月后其粒徑、PDI、Zeta電位、累積溶出度均未有明顯改變，表明其穩定性較好。BRE納米晶加速穩定性考察結果見表3，放置3個月后的溶出曲線見圖12。

3 討論

本課題組在進行BRE納米晶制備工藝考察時發現，BRE的粒徑隨著氧化鋯珠用量的增加而減小，但增加到一定程度后，BRE的粒徑反而增加。相關研究發現，適宜的研磨時間能使藥物顆粒被充分碰撞、剪切成小粒徑藥物粒子，并讓穩定劑均勻吸附在納米顆粒表面，但過長的研磨時間可能導致納米粒子之間相互連接生長，且由于機器持續產熱，會導致藥物不穩定，進而使藥物粒子的粒徑和PDI重新增加[14]。

本研究采用DSC法和XRPD法對BRE納米晶和原料藥進行晶型分析，以分析介質研磨和凍干處理對藥物晶型的影響。結果發現，BRE納米晶和原料藥的吸/放熱峰和衍射峰的峰位沒有發生變化，表明介質研磨和凍干處理并未改變BRE的晶型。但是BRE納米晶衍射峰的相對強度較其原料藥有所降低，推測其原因可能與藥物粒徑減小有關，即BRE經介質研磨處理后，其納米晶體分子排列緊密程度降低;另外，BRE粒子表面被輔料包裹，也可能導致衍射峰強度相對于原料藥較弱[15-16]。

本研究所制備的BRE納米晶平均粒徑為（283.10±3.08） nm，平均PDI為0.212±0.021，平均Zeta電位為 （-38.48±0.39） mV。與BRE原料藥比較，BRE納米晶具有良好的溶出度;而且在溫度（40±2） ℃、相對濕度（75±5）%條件下避光放置3個月后，其外觀、分散性、粒徑分布、累積溶出度并未發生明顯改變。這說明所制備的BRE納米晶的溶出度和穩定性均良好。

綜上所述，BRE納米晶的制備方法簡單、可行，且所制得的BRE納米晶穩定性、溶出度均良好。

參考文獻

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（收稿日期：2020-03-19 修回日期：2020-05-22）

（編輯：唐曉蓮）