高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊對(duì)糖尿病腎病血液透析患者氧化應(yīng)激、微炎性狀態(tài)及生存質(zhì)量的影響

崔俊，亢寧蘇，周春霞，陸建勛，鄭露

糖尿病腎病是糖尿病的最常見并發(fā)癥，病情進(jìn)展快，發(fā)展至終末期腎衰竭后只能進(jìn)行維持性血液透析[1]。血液透析是利用半滲透膜將血液中多余的水分及大、中分子物質(zhì)清除，保持體液酸堿平衡，維持腎臟功能[2]。常規(guī)的血液透析為低通量血液透析，所用透析器為低通量透析器，有較小的超濾系數(shù)，能夠清除機(jī)體內(nèi)分子量較小的炎性因子和小分子毒素物質(zhì)，對(duì)于C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等中、大分子物質(zhì)清除效果較差[3]。高通量血液透析應(yīng)用高通量濾器，其濾器的膜壁較薄、膜孔徑較大，能夠讓不同大小的分子和物質(zhì)通過，還具有超濾和反超濾的作用，能夠?qū)π》肿佣舅匚镔|(zhì)有徹底的清除作用，對(duì)中、大分子的清除率也較低通量血液透析提高10倍以上，是一種高效的血液凈化措施[4]。研究表明，血液透析會(huì)導(dǎo)致糖尿病腎病患者體內(nèi)處于微炎性狀態(tài)，氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，影響預(yù)后[5]。百令膠囊是冬蟲夏草的發(fā)酵菌粉，內(nèi)含豐富的蟲草多糖、蟲草酸、核苷酸、氨基酸等多種物質(zhì)，有助于機(jī)體脂質(zhì)和蛋白質(zhì)紊亂的改善，有抗炎和抗氧化的作用[6]。鑒于此，現(xiàn)觀察高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊對(duì)糖尿病腎病血液透析患者氧化應(yīng)激、微炎性狀態(tài)及生存質(zhì)量的影響，以期為臨床治療糖尿病腎病血液透析方案的選擇提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1—12月江蘇省南通市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治糖尿病腎病血液透析患者100例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為低通量透析組33例(低透組)、高通量透析組33例(高透組)及高通量透析聯(lián)合百令膠囊組34例(聯(lián)合組)。低透組男18例，女15例，年齡30～72(52.06±8.11)歲；血液透析病程6～30(18.30±2.11)個(gè)月；糖尿病病程10～16(14.02±1.81)年；1型糖尿病2例，2型糖尿病31例；并發(fā)癥：冠心病8例，心力衰竭5例，高血壓10例，腎病綜合征11例。高透組男20例，女13例，年齡30～75(54.15±7.28)歲；血液透析病程6～28(19.44±2.52)個(gè)月；糖尿病病程10～15(12.81±1.55)年；1型糖尿病3例，2型糖尿病30例；并發(fā)癥：冠心病10例，心力衰竭6例，高血壓10例，腎病綜合征12例。聯(lián)合組男19例，女15例，年齡30～70(53.36±8.20)歲；血液透析病程6～31(20.02±3.18)個(gè)月；糖尿病病程10～17(13.97±2.05)年；1型糖尿病4例，2型糖尿病30例；并發(fā)癥：冠心病9例，心力衰竭7例，高血壓10例，腎病綜合征14例。3組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國腎臟病學(xué)》中的相關(guān)規(guī)定[7]；②已進(jìn)行維持性血液透析6個(gè)月以上；③在終末期腎衰竭期，腎小球?yàn)V過率<15 ml/min；④年齡≥18歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非糖尿病性的腎損害患者；②入組前1個(gè)月出現(xiàn)過急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心力衰竭等急性心血管事件患者；③伴有惡性腫瘤的患者；④入組前3個(gè)月內(nèi)接受過輸血的患者；⑤伴有肝、腎等其他器質(zhì)性疾病患者；⑥精神障礙患者。

1.3 治療方法 低透組給予低通量血液透析，應(yīng)用貝恩醫(yī)療設(shè)備(廣州)有限公司生產(chǎn)的16P型血液透析儀，透析面積為1.3 m2，聚醚砜膜，超濾系數(shù)為8.5 ml·h-1·mmHg-1，4 h/次，3次/周；高透組給予高通量血液透析，應(yīng)用貝恩醫(yī)療設(shè)備(廣州)有限公司生產(chǎn)的20H型血液透析儀，透析面積為1.4 m2，中空聚酰胺膜，超濾系數(shù)為40.0 ml·h-1·mmHg-1，4 h/次，3次/周；聯(lián)合組在高通量血液透析治療的基礎(chǔ)上給予百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司)2.0 g/次口服， 3次/d。3組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 預(yù)后評(píng)價(jià)：記錄并比較3組治療后的不良心血管事件發(fā)生率和隨訪1年的生存率。

1.4.2 營養(yǎng)指標(biāo)檢測：治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心獲得血清，置于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆茫徊捎秒p抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清總蛋白(TP)、前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)，檢測試劑盒購自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測：上述血清采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測過氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)，檢測試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.4.4 炎性指標(biāo)檢測： 上述血清采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及TNF-α水平，檢測試劑盒購自南京金益柏生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 各組預(yù)后情況比較 不良心血管事件發(fā)生率比較，聯(lián)合組<高透組<低透組，而隨訪1年生存率比較，聯(lián)合組>高透組>低透組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1 3組預(yù)后情況比較 [例(%)]

2.2 各組治療前后營養(yǎng)指標(biāo)比較 治療前，3組血清TP、PA及ALB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后， 3組各指標(biāo)均高于治療前，且聯(lián)合組>高透組>低透組(P均<0.01)，見表2。

表2 3組患者治療前后營養(yǎng)狀況指標(biāo)比較

2.3 各組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，3組血清SOD、MDA、GSH-Px 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組血清SOD、GSH-Px水平均高于治療前，血清MDA水平低于治療前，且血清SOD、GSH-Px水平聯(lián)合組>高透組>低透組(P均<0.01)，血清MDA水平聯(lián)合組<高透組<低透組(P均<0.01)，見表3。

表3 3組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.4 各組治療前后炎性因子水平比較 治療前，3組血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后高透組及聯(lián)合組血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于治療前(P<0.01)，而低透組較治療前均升高(P<0.01)，并且血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較，聯(lián)合組<高透組<低透組(P均<0.01)，見表4。

表4 3組患者治療前后炎性因子水平比較

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病危害最大的一種并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為蛋白尿，隨病情的加重會(huì)導(dǎo)致腎功能不全，腎損害逐漸加重會(huì)出現(xiàn)尿毒癥，對(duì)患者的生命構(gòu)成極大的威脅[8]。糖尿病腎病屬于全身微血管疾病，其發(fā)生發(fā)展與遺傳、高血糖、高血壓等多種因素有關(guān)[9]。血液透析是治療終末期糖尿病腎病的常用方法，其中高通量血液透析有高擴(kuò)散性、高通過性的特點(diǎn)，相比低通量血液透析，其對(duì)中、大分子的清除能力更強(qiáng)[10]。研究表明，糖尿病腎病血液透析患者的預(yù)期壽命要低于其他血液透析患者，這與糖尿病腎病患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激和微炎性狀態(tài)有關(guān)，而血液透析還會(huì)加重機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)[11-13]。因此，控制氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎性反應(yīng)對(duì)于糖尿病腎病血液透析患者預(yù)后的改善有重要意義。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病腎病屬于“關(guān)格”“水腫”等范疇，是由于多種因素導(dǎo)致脾腎虧虛，從而影響臟腑氣機(jī)，致使?jié)岫尽鲅⑺疂竦忍N(yùn)于體內(nèi)，毒邪又會(huì)影響脾、肺、腎之正氣，致使虛虛實(shí)實(shí)之弊，故治療應(yīng)以健脾益腎、排毒化濕為宜[14]。百令膠囊是經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制備而成的蟲草制劑，其具有補(bǔ)肺腎、益精氣的作用[15]。本研究觀察高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊對(duì)糖尿病腎病血液透析患者氧化應(yīng)激、微炎性狀態(tài)及生存質(zhì)量的影響，以期為臨床治療終末期糖尿病腎病患者提供新的指導(dǎo)思路。

本結(jié)果顯示，聯(lián)合組的不良心血管事件發(fā)生率明顯降低，隨訪1年生存率明顯升高，經(jīng)高通量透析聯(lián)合百令膠囊治療后患者血清TP、PA及ALB水平均升高，提示高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊治療終末期糖尿病腎病患者的預(yù)后較好，能夠降低心血管事件發(fā)生率，改善營養(yǎng)狀態(tài)，提高生存質(zhì)量，既往研究顯示，高通量血液透析相較于低通量血液透析有更大的孔徑，能夠獲得更純的透析液，有更好的生物相容性，同時(shí)還有對(duì)流、吸附等物理作用，可提高對(duì)中、大分子毒素的清除能力，本研究與此結(jié)論相一致[16]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，百令膠囊能夠抑制腎小管的纖維化，對(duì)腎小管間質(zhì)有一定的保護(hù)作用，從而有助于改善腎功能[17]。百令膠囊治療糖尿病腎病從以下3方面發(fā)揮作用：(1)抑制腎小球代償性肥大和腎小球系膜細(xì)胞的增殖；(2)抑制醛糖還原酶的活性，從而抑制山梨醇的堆積，防止影響細(xì)胞功能；(3)減輕糖尿病腎病的高濾過和腎小球內(nèi)壓力，防止腎小球的硬化[18]，因此，高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊對(duì)糖尿病腎病患者的預(yù)后優(yōu)于單純低通量血液透析和高通量血液透析。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清SOD、GSH-Px、MDA水平的改善情況均優(yōu)于低透組和高透組，提示高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病血液透析患者，能夠明顯減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激是機(jī)體的一種防御機(jī)制，在正常人體內(nèi)其處于較低的狀態(tài)，發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用，而在病理狀態(tài)下，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜表面和脂質(zhì)的過氧化，引發(fā)核酸、蛋白質(zhì)損傷，還與體內(nèi)炎性因子相互影響，加重病情[19-21]。百令膠囊有助于機(jī)體內(nèi)自由基和過氧化脂質(zhì)的清除，減輕過氧化物酶對(duì)細(xì)胞膜的損傷，從而提高腎臟的抗氧化能力，另外，百令膠囊的水溶性較低，通過膽汁排泄，只有少量經(jīng)腸壁通過腸道排泄，不易蓄積在血漿中，對(duì)腎臟的損傷較小，有較好的安全性[22-23]。炎性反應(yīng)參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，另外中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞還會(huì)進(jìn)入腎臟，從而加重糖尿病腎病的炎性反應(yīng)[24-25]。本結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均明顯低于低透組和高透組，提示高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病患者，能夠明顯減輕微炎性狀態(tài)，這是因?yàn)楦咄垦和肝鱿啾扔诘屯垦和肝鰧?duì)炎性因子的清除率較高，從而能夠改善透析患者的微炎性狀態(tài)；而低透組治療后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平反而升高，與既往研究發(fā)現(xiàn)低通量血液透析亦能緩解患者微炎性狀態(tài)的結(jié)果不同[26]，這可能是因?yàn)楸狙芯窟x取的研究對(duì)象是已進(jìn)行維持性血液透析6個(gè)月以上的患者，之前的透析治療對(duì)機(jī)體的炎性狀態(tài)已有所影響，而低通量血液透析對(duì)上述炎性因子的清除效果又不如高通量血液透析，從而出現(xiàn)炎性因子暫時(shí)升高的現(xiàn)象。聯(lián)合組在高通量透析基礎(chǔ)上服用百令膠囊，其能夠提高殘余的腎小球?yàn)V過率，改善機(jī)體的蛋白質(zhì)代謝，從而降低血清炎性因子水平[27]，因此聯(lián)合治療對(duì)炎性反應(yīng)的緩解效果更為明顯。

綜上所述，高通量血液透析聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病患者的預(yù)后情況令人滿意，能夠降低心血管事件發(fā)生率，提高短期生存率，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和微炎性狀態(tài)，同時(shí)還可改善營養(yǎng)狀況，有助于提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

崔俊：提出研究思路，實(shí)施研究過程，論文撰寫；亢寧蘇、周春霞：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改；陸建勛：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；鄭露：設(shè)計(jì)研究方案，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核