芪藶強心膠囊輔治陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者對心功能、腎功能及預后的影響

陳要起，穆金興，李延鑫，李雪霞，曹亞冰，齊麗平，朱凌凌，劉愛民

近年來我國急性心肌梗死患者逐年增多，隨著急診經皮冠狀動脈介入(PCI)等治療的廣泛應用，急性心肌梗死病死率得到一定程度的控制，因此陳舊性心肌梗死患者逐漸增多[1]。心肌梗死發生后隨著心室重構，壞死心肌、損傷心肌逐漸由纖維組織代替最終導致心功能降低、引發心力衰竭，因此陳舊性心肌梗死合并心力衰竭患者數量眾多[2]。治療心力衰竭，目前常給予利尿、擴血管等治療，盡管改善了心力衰竭癥狀，但不能完全抑制激活的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RASS)、炎性反應等，導致患者活動耐力差、癥狀反復發作。心力衰竭后由于心排血量下降、腎臟灌注不足，以及體內RASS、炎性反應系統激活、利尿劑應用等誘發腎功能損傷，腎功能損傷后可使病情進一步惡化，心力衰竭患者預后更差[3]。如何進一步改善陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者的預后、保護其腎功能具有重要的臨床意義，現觀察芪藶強心膠囊治療陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者療效及對心功能、腎功能的影響， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年8月—2019年4月邢臺市第三醫院心內科診治陳舊性心肌梗死伴心力衰竭患者102例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組51例和對照組51例。觀察組男33例，女18例，年齡46～77(63.16±11.57)歲，BMI 21.5～32.4(24.82±6.51)kg/m2；合并癥：糖尿病27例，高血壓20例，高血脂21例；既往史：吸煙29例，PCI 病史30例，冠狀動脈搭橋(CABG)病史 5例，藥物保守治療16例；罪犯血管：前降支33例，右冠狀動脈10例，回旋支8例；心肌梗死時間0.8～2.0(1.42±0.53)年；美國紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅲ級34例，Ⅳ級17例；服用地高辛14例，β受體阻滯劑45例，ACEI/ARB 47例，螺內酯49例。對照組男31例，女20例，年齡45～76(62.85±11.73)歲，BMI 21.9～32.5(25.31±7.03)kg/m2；合并癥：糖尿病30例，高血壓19例，高血脂20例；既往史：吸煙27例，PCI病史31例，CABG病史6例，藥物保守治療14例；罪犯血管：前降支31例，右冠狀動脈10例，回旋支10例；心肌梗死時間0.8～2.2(1.50±0.55)年；NYHA心功能分級：Ⅲ級32例，Ⅳ級19例；服用地高辛16例，β受體阻滯劑47例，ACEI/ARB 46例，螺內酯47例。2組患者基本資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 患者診斷均符合“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”相關標準[4]。(1)入選標準：①陳舊性心肌梗死病史>6個月；②經入院查體、心臟彩色超聲、NT-proBNP檢查等診斷為心力衰竭。(2)排除標準：①心肌梗死病史≤6個月；②入院前因本次發病已服用其他中成藥物、強心藥物治療者；③存在難治性心力衰竭或終末期心力衰竭患者；④出現心源性休克、消化道出血、嚴重肝腎功能障礙、凝血功能障礙、合并存在腫瘤等。

1.3 治療方法 患者均依據2014年中國心力衰竭診斷和治療指南進行規范治療。對照組僅給予常規治療，觀察組在對照組的基礎上加用芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業股份有限公司)4粒口服，3次/d。2組均治療6個月，治療期間均給予限鹽限水、心臟功能康復鍛煉，患者治療、隨訪均由同一團隊完成。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血液相關指標測定：所有患者于治療前后經肘靜脈采血5 ml，經離心后留取血清待測。(1)血清炎性因子：以BIOBASE2000型全自動酶免分析系統(山東博科生物產業有限公司生產)，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎性因子(IL-6、TNF-α、MMP-9)，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司；(2)氧化應激指標：采用硫代巴比妥酸法試劑盒測定丙二醛(MDA)水平，采用比色法試劑盒測定總抗氧化能力(TAC)，試劑盒由南京建成生物研究所提供；(3)NO、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮：采用ELISA檢測血清NO濃度,試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供；采用放射免疫法測定AngⅡ、醛固酮水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供；(4)NT-proBNP：采用膠體金免疫層析法檢測NT-proBNP，試劑盒由北京樂普醫療科技有限責任公司提供；(5)腎功能：采用瑞士羅氏Cobas C702全自動生化分析儀檢測尿素氮、肌酐、尿酸，根據檢測指標由改良的MDRD公式計算腎小球濾過率。所有操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.2 心臟彩色超聲檢查：治療前后采用EPIQ5型心臟彩色超聲儀(Philips公司生產，探頭頻率2.0～4.0 MHz)，受試者取左側臥位、休息10 min后行心臟彩色超聲檢查，取橫位四腔心切面，M型彩色多普勒于左心室腱索水平為標準測量區記錄左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末內徑(LVEDD)；采用主動脈瓣口面積×時間速度積分計算出每搏輸出量(SV)；采用脈沖多普勒測得舒張早期二尖瓣口血流速度(E)、舒張晚期二尖瓣口血流速度(A)，計算E/A比值，轉換為組織多普勒顯像，測量舒張早期二尖瓣環運動速度(E')，計算E/ E'比值。所有檢查由同一超聲醫師完成。

1.4.3 6 min步行試驗(6MWT)：測試前患者端坐位休息10 min，在平直走廊內盡可能快的行走，測定6 min步行距離。

1.5 療效判定標準：根據“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”療效標準[4]制定。顯效：心力衰竭達到明顯或完全緩解的標準，心功能改善2級以上；有效：患者癥狀和體征有所減輕，心功能改善1級；無效：患者心功能無改善或癥狀、體征無改善或加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.16%，顯著高于對照組的70.59%，差異有統計學意義(P<0.01)， 見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清炎性因子水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后2組均下降,且觀察組下降較對照組明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 2組氧化應激指標水平比較 治療前2組患者氧化應激指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后2組TAC升高、MDA降低，差異均有統計學意義(P<0.01)，且觀察組改變較對照組更明顯 (P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后氧化應激指標水平比較

2.4 2組NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較 治療前2組NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后2組NO升高，Ang Ⅱ、醛固酮均降低，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后NO、Ang Ⅱ、醛固酮水平比較

2.5 2組腎功能指標水平比較 治療前2組腎功能指標水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后觀察組BUN、SCr、eGFR變化不明顯(P>0.05)，僅UA升高(P<0.05)；而對照組BUN、SCr、UA均升高(P<0.01)，eGFR降低(P<0.01)；2組間比較，觀察組BUN、SCr、UA較對照組低、eGFR較對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后腎功能指標水平比較

2.6 2組心功能指標比較 治療前2組心臟超聲結果比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后2組LVEF、SV均升高(P<0.01)，LVEDD、E/E’均下降(P<0.05)，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.05)，見表6。

表6 2組患者治療前后心功能指標比較

2.7 2組6MWT、NT-proBNP比較 治療前2組6MWT、NT-proBNP比較差異無統計學意義(P>0.05)； 治療6個月后2組6MWT升高、NT-proBNP降低(P<0.01)，且觀察組改變較對照組更明顯(P<0.01)，見表7。

表7 2組患者治療前后6MWT、NT-proBNP比較

3 討 論

炎性反應是心力衰竭發生的重要病理生理機制之一，在心力衰竭早期即出現并伴隨整個病程，炎性因子可誘導炎性反應加劇，促進心功能損傷、加快心室重構，心室重構又進一步激活炎性反應、加速心力衰竭進展，因此，炎性因子水平可用于評估心力衰竭預后，減輕炎性反應有助于改善心力衰竭預后,心肌梗死發生后由于細胞壞死、凋亡等誘導TNF-α、MMP-9、IL-6等炎性因子增多[5]。TNF-α高水平表達對心肌收縮興奮過程中的β受體及Ca2+活動產生影響，從而損傷心肌的收縮能力，還可以引起胞外基質增加及心肌細胞重構[6]。MMP-9通過特異性地降解膠原蛋白和基底膜，在心室重構、心力衰竭發生中具有重要作用[7]。IL-6可通過參與激活交感神經系統和腎素—血管緊張素系統，抑制心肌細胞的興奮收縮偶聯，加重心室重構，導致心排出量減少[8]。報道指出[7]，氧化應激、內皮細胞障礙同樣參與了心力衰竭的發生、發展，心肌細胞損傷后可觸發氧化應激系統活化，促進內皮細胞損傷，使心功能受損，因此降低氧化應激反應、改善內皮細胞功能可改善心力衰竭預后。NO是由血管內皮細胞分泌的主要保護因子之一，其水平升高可舒張血管，減低外周阻力、改善局部血流灌注降低心肌損害，心肌梗死患者由于血管內皮細胞損傷造成NO分泌量減少，進而對心肌梗死患者預后造成不利影響[9]。MDA反映過氧化程度、心肌細胞受自由基損傷程度，TAC反映機體抗氧化能力。本研究結果證實，經過治療后2組患者炎性因子、MDA水平降低，同時TAC、NO水平升高，但觀察組上述改變更加明顯，不僅證實炎性反應、氧化應激、內皮細胞功能與心力衰竭發展密切相關，還提示控制炎性反應可進一步減輕氧化應激反應、改善血管內皮細胞功能，最終逆轉心室重構、改善心力衰竭預后，與Sanders-van Wijk等[10]研究結果一致。E/E’是近年來評估左心室充盈壓和左心室舒張功能的指標，LVEF、SV被認為是左心室收縮功能的重要指標，與心肌梗死患者LVEDD等心室重構密切相關[11]。NT-proBNP 是心力衰竭嚴重程度及治療效果的監測指標，水平越高表示心肌損傷越嚴重。本研究證實，治療后2組患者心臟超聲指標、臨床療效及6MWT結果均得以改善， NT-proBNP下降也提示了心肌損傷的改善，其中觀察組改善更明顯，提示芪藶強心膠囊可通過抑制炎性反應、清除氧自由基、改善內皮細胞功能等機制逆轉心室重構、改善心功能，心肌損傷減輕、內皮細胞功能改善可進一步減少炎性因子的分泌及氧化應激產物的清除，從而進一步改善心力衰竭患者預后、提高患者運動耐量。另外，本研究表明，觀察組患者治療后LVEF、SV明顯升高，NT-proBNP明顯下降，同時E/E’改善也較明顯，提示芪藶強心膠囊不僅可以改善收縮功能，還可改善舒張功能，這與以往研究結果相似[7，9]。

RASS活化是心力衰竭的重要病理生理機制之一，可導致AngⅡ激活、醛固酮釋放增加、心臟負荷增加、心室重塑加重[12]。Ang Ⅱ可通過血管緊張素受體作用于心臟成纖維細胞，增加膠原的合成導致心肌纖維化；同時，Ang Ⅱ可增加醛固酮受體密度，而醛固酮也可增加血管緊張素Ⅱ受體密度，提高心肌細胞對Ang Ⅱ的結合力，增強其致心肌纖維化的生物效應。另外，醛固酮也可導致組織膠原沉積、心肌纖維化[13]。有研究證實，炎性反應可誘發氧化應激、激活RAAS 及交感神經系統，四者形成惡性循環，使心、腎功能持續惡化[14]，心力衰竭時由于心臟功能減退，心排血量減少、體循環淤血，引起腎臟低灌注、腎臟淤血，最終導致腎功能不全，腎功能不全時可使機體血容量增加、水鈉潴留，誘發心力衰竭加重，進一步激活RAAS，損傷心功能，二者之間相互影響，被稱為心腎綜合征[15]。腎功能損傷時可促進炎性因子釋放增加，氧化應激產物生產增多，加重腎功能、心功能損傷，eGFR被認為與患者心功能水平呈負相關[16]。心力衰竭治療中利尿劑具有重要地位，長期使用利尿劑治療一方面可引起腎髓質細胞脫水、缺血，誘發腎功能損傷，另一方面可進一步激活RASS、導致氧化應激產物增加。另外，利尿劑可引起尿酸升高，而高尿酸血癥可引起炎性反應、氧化應激、內皮功能障礙等，進一步損傷心腎功能[17-18]。有研究顯示[19]，通過加強抗炎、清除氧自由基、改善內皮細胞功能，可減少腎功能損傷。本研究結果表明，治療后觀察組心功能指標改善優于對照組，結合血液指標的改變提示芪藶強心膠囊通過抑制RASS活化，降低機體AngⅡ、醛固酮水平，從而抑制和逆轉心室重構，這與以往研究結果一致[20-21]。另外，本研究結果提示，經治療后對照組肌酐、尿素氮、尿酸較前升高，eGFR較前輕度下降，提示長期使用利尿劑及心力衰竭自身導致的內分泌機制異常可誘發腎功能損傷。觀察組腎功能指標中除UA較治療前升高外，其余指標較治療前改變無統計學意義，并且觀察組腎功能指標較對照組明顯好轉，提示芪藶強心膠囊對心力衰竭患者腎功能存在保護作用，考慮其機制為長期心力衰竭誘發機體RASS激活、炎性反應增加、氧化應激加劇，而芪藶強心膠囊可通過抑制上述體內異常反應，提升機體內NO水平，從而改善腎髓質、腎小管內皮細胞功能，與劉凌汐等[22]研究結果一致。針對觀察組患者UA水平較治療前升高，除了考慮利尿劑的應用導致細胞外液減少引發尿酸排泄下降，還考慮與本研究觀察周期較短、尚未完全改善心力衰竭患者心腎功能，以及本研究樣本量較小相關，未來將作進一步觀察研究闡明此現象。

芪藶強心膠囊是以絡病理論為基礎研制的中成藥物，由附子、黃芪、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、陳皮、玉竹、香加皮、桂枝等組成，具有活血通絡、益氣溫陽等功效。李強等[23]發現，芪藶強心膠囊可降低RASS興奮性，阻斷多種內源性神經內分泌和細胞因子的激活，從而控制心力衰竭、抑制心肌重構、延緩心功能惡化。研究表明[24]，芪藶強心膠囊通過抑制炎性反應、清除氧自由基等保護心肌。通過調節 Ca2+通道，減少Ca2+內流等導致的Ca2+超載，從而可以減弱心肌收縮、抑制心肌肥厚的發生[25]。臨床試驗也已證實，芪藶強心膠囊可以改善心室重構、改善心功能，進而降低LVEDD、提高LVEF[26]。本研究結果證實了芪藶強心膠囊具有抑制炎性反應、抑制RASS、清除氧化應激產物、改善內皮細胞功能等作用，不僅可改善心力衰竭患者心室重塑、改善心功能及預后，還可減少心腎綜合征發生，保護其腎功能。

綜上，芪藶強心膠囊可進一步改善心力衰竭患者預后，減少心腎綜合征發生，值得臨床應用。本研究尚未考慮患者個體利尿劑用量情況等因素的影響。另外，本研究存在樣本量小、觀察期限相對較短等不足，尚且需要組織大規模、多中心的隨機對照試驗進一步證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳要起、穆金興：提出研究思路，設計研究方案，論文修改，論文撰寫；李延鑫、李雪霞、曹亞冰：實施研究過程，資料搜集整理，分析試驗數據，統計學分析；齊麗平、朱凌凌、劉愛民：提出研究思路，設計研究方案，論文審核