體質量指數與接受成人脂肪肝供體的肝移植術后糖尿病關系探討

郝明月，喻文立，盛明薇，孫琳琳，張馨月，烏曼，杜洪印△

近年來，隨著生活質量提高，體質量指數（BMI）增加亦成為一種趨勢［1］。研究表明，體質量超標者和肥胖患者心臟移植術后相關并發癥發生率明顯增高［2］。另有研究認為，肥胖患者因其具有良好的營養儲備可能存在更好的預后［3］。因此，BMI 對于患者術后相關并發癥的影響存在爭議，仍待進一步驗證。目前供肝短缺問題制約著全球臨床肝移植的發展。為了擴大供肝來源，脂肪肝已成為肝移植“邊緣供體”的重要類型［4］。術后新發糖尿病（new-onset diabetes after transplantation，NODAT）是肝移植術后常見并發癥，嚴重影響患者生活質量及其遠期生存率。目前，尚鮮見有關成人脂肪肝供體肝移植NODAT 發生情況及預后影響因素的研究報道。本研究對成人脂肪肝供體肝移植受者的臨床資料進行回顧性分析，探究脂肪肝供體肝移植NODAT的發生率及影響因素，以期為今后臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2003 年 5 月—2010 年 12 月共有 316 例成年患者在我院接受脂肪肝供體肝移植。排除術后3個月內死亡（7 例）、二次肝移植（17 例）、供肝脂肪化比例≥30%（21 例）、術前有糖尿病史（10例）以及病史資料不全的患者（80例）后，最終181例患者入選本研究。其中男163例，女18例，平均年齡（49.71±8.75）歲。供、受者ABO血型相符，且均為Rh陽性。受體基礎疾病包括肝炎后肝硬化160例、原發性膽汁淤積性肝硬化10例、酒精性肝硬化6例、藥物性肝硬化1例、暴發性肝衰竭2例以及Wilson’s病2例。根據中國成年人判斷體質量超標和肥胖程度的界值，將其分為4組：消瘦組5例（BMI＜18.5 kg/m2），正常組 82 例（18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2），超重組65例（24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2），肥胖組29例（BMI≥28 kg/m2）。根據患者 有 無 NODAT，分為 NODAT 組 57 例和非NODAT 組124 例。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 肝移植術后免疫抑制劑使用情況 肝移植術后受體常規應用潑尼松+他克莫司（FK506）+嗎替麥考酚酯（MMF）三聯免疫抑制治療，根據血藥濃度調整FK506用量。部分使用FK506出現較重精神癥狀的患者改用環孢素A（CsA）。22例患者使用MMF 后因白細胞下降（中性粒細胞絕對值低于1.3×109/L）而停用MMF。潑尼松一般于3 個月內逐漸撤除。術后常規口服恩替卡韋0.5 mg/d和（或）替諾福韋300 mg/d預防乙型肝炎復發。術后3 個月內隔周復查，3 個月至半年每月復查1次，半年后復查間期延長至3個月1次，此后視情況3～6個月復查1次。

1.3 臨床資料收集 術前收集患者基本資料（年齡、性別、身高、體質量），記錄白蛋白、血清肌酐、總膽紅素、國際標準化比值（INR）等實驗室指標。收集手術時間、冷缺血時間、術中失血量、液體輸注量（濃縮紅細胞、新鮮冰凍血漿）。術后記錄患者重癥監護病房（ICU）停留時間、住院時間，記錄術后3 d 內血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）以及術后出現肝動脈栓塞、NODAT、膽道相關并發癥、肺部感染、傷口感染、移植物功能不良的病例數，根據復查記錄隨訪患者生存情況。

1.4 肝臟情況評估 主要有肝臟脂類代謝異常，三酰甘油過多沉積，肝細胞脂肪浸潤或者脂類蓄積量/肝濕質量≥5%。其中輕度脂肪肝為脂肪浸潤＜30%，中度脂肪肝為30%≤脂肪浸潤＜60%，≥60%為重度脂肪肝，本組181例患者移植肝均為輕度脂肪肝。術中對供肝常規活檢，由本院病理科同一醫師經蘇木精-伊紅染色確定脂肪變程度。

1.5 并發癥的診斷 （1）肝動脈栓塞。出現急性肝壞死膿毒血癥、轉氨酶升高、移植肝功能衰竭和膽汁分泌減少者，懷疑肝動脈血栓形成。行彩色多普勒超聲檢查明確診斷。肝動脈造影檢查是確診肝動脈栓塞的金標準［5］，但由于介入診斷及治療的風險高，本研究未用此方法。（2）NODAT。移植前無糖尿病史；術后規律使用免疫抑制劑，2 次空腹血糖＞7.0 mmol/L或隨機血糖＞11.1 mmol/L伴隨臨床癥狀，或者口服葡萄糖后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。（3）膽道相關并發癥。術后出現引流液異常，超聲提示膽道異常，臨床懷疑膽道病變。參照文獻［6］以膽道造影診斷膽道并發癥。（4）肺部感染。①發熱、咳嗽，肺部有濕啰音；②白細胞總數和（或）嗜中性粒細胞比例增高；③X 線片示肺部有炎性浸潤性病變；④取樣合格的痰液，連續2 次分離到相同病原體。（5）傷口感染。參考2001年中華人民共和國衛生部醫院感染診斷標準（試行）［7］。（6）移植物功能不良。在肝移植術后2～7 d，患者至少有下列3項中的1項：血清TBIL＞100 μmol/L；INR＞2；肝性腦病3級或4級。同時排除排斥反應和膽道阻塞等其他疾病。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計軟件進行分析處理。正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。偏態分布的計量資料以M（P25，P75）描述，多組間比較使用Kruskal-WallisH檢驗，2 組間比較使用 Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例或例（%）表示，組間比較使用行列χ2檢驗。Kaplan-Meier曲線統計患者累積生存率，二元Logistic回歸分析影響脂肪肝供體肝移植NODAT的危險因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般情況比較 肥胖組術前血清白蛋白低于正常組和超重組（P＜0.05），而消瘦組、正常組以及超重組間術前血清白蛋白差異無統計學意義；其他指標4 組間差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 各組患者術后并發癥情況 超重組和肥胖組患者NODAT 發生率高于正常組（P＜0.05）；肥胖組患者NODAT 發生率高于消瘦組和超重組（P＜0.05）。4 組間其他并發癥的差異亦無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 脂肪肝供體肝移植NODAT危險因素的Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示，相比非NODAT組，NODAT 組 BMI 和術后 3 d TBIL 值升高，而術前血清白蛋白、術后3 d ALT 和AST 水平降低，差異有統計學意義，見表3。以是否發生NODAT（是=1，否=0）為因變量，以單因素分析有意義的指標為自變量進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示，超重和肥胖是影響NODAT的獨立危險因素，見表4。

2.4 生存分析 181 例患者隨訪期均為5 年，隨訪率為100%。各組患者生存率差距明顯，其中肥胖組5 年期累積生存率明顯低于其他3 組（Log-rankχ2=44.998，P＜0.01），見表5、圖1。

3 討論

研究顯示，肝移植NODAT 發生率為13%～61%，NODAT可增加患者術后感染、心血管疾病及排斥反應的發生風險，是肝移植受體圍術期死亡的主要原因［8］。脂肪肝是邊緣供肝的重要類型。研究表明，脂肪肝供體肝移植NODAT 發生率高于非脂肪變性供肝［9］。既往研究將損傷原因歸咎于脂肪肝供體質量，對受體因素報道并不多見。肥胖和糖尿病通常被認為是兩種協同發展的疾病，其中一種疾病惡化均可能增加另一種疾病的病死率。但是最新研究發現，消瘦人群的血糖穩態較肥胖人群差，胰島素分泌更少，在遭受手術等外界因素刺激時容易失衡，反而會加速糖尿病及相關并發癥的發生［10］。因此，對于接受成人脂肪肝供體的肝移植患者而言，研究術前體質量與移植NODAT 風險的相關性，確定術前“理想”體質量范圍對改善患者術后遠期生存率及生活質量具有重要意義。

Tab.1 Comparison of general data between four groups表1 4組患者一般情況比較

Tab.2 Comparison of complications after liver transplantation betweenfour groups表2 4組患者肝移植術后并發癥情況比較 例（%）

Tab.3 Comparison of general data between the non-NODAT group and NODAT groups表3 非NODAT組和NODAT組患者一般情況比較

Tab.4 Binary logistic regression analysis of risk factors for new-onset diabetes after transplantation by steatotic liver donors表4 脂肪肝供肝肝移植NODAT危險因素的二元Logistic回歸分析

Tab.5 Survival data of patients in four groups表5 4組患者生存情況

Fig.1 Survival curves after liver transplantation of four groups圖1 各組患者肝移植術后生存曲線

余愛榮等［11］研究認為，患者術前BMI＞24 kg/m2是腎移植術后發生NODAT的高危因素。然而，目前鮮有研究闡述患者術前胖瘦程度與脂肪肝供體肝移植NODAT發生的確切關系。另外，單純用體質量反映患者胖瘦程度并不準確。本研究基于BMI值將接受脂肪肝供體的肝移植患者分為4 組（消瘦、正常、超重、肥胖），結果發現超重組和肥胖組患者NODAT發生率顯著高于正常組，肥胖組NODAT發生率高于超重組和消瘦組。肥胖組術后5年累積生存率明顯低于其他3組。以上結果表明脂肪肝供體肝移植患者術前BMI值越大，NODAT發生率越高，術后5年累積生存率越低。對于脂肪肝供體肝移植而言，受體自身體內脂肪蓄積與胰島素抵抗呈正相關［12］，而且其接受的脂肪肝供體也同樣存在胰島素抵抗［13］。在供體及受體雙重作用下，患者移植術后胰島素抵抗現象會明顯增加，糖尿病發病風險也隨之上升。本研究中，肥胖組患者術前血清白蛋白水平明顯低于正常組和超重組。而血清白蛋白水平反映機體營養狀況，白蛋白水平低、營養狀況差可導致機體免疫功能差，感染發生率高［14］。目前已有研究顯示，肥胖相關血脂異常也是導致肝移植術后多種代謝性并發癥的高危因素［15］。他汀類作為一線降血脂藥物已廣泛應用于臨床，但是Cho等［16］發現，肝移植圍術期使用他汀類藥物會顯著增加肝移植NODAT 風險（HR＝2.32，95%CI：1.23～4.39，P＝0.01），其原因可能為該藥物可上調肝臟低密度脂蛋白受體表達并促進膽固醇內流，引起胰島β細胞“脂毒性”及功能障礙，最終導致NODAT的發生［17］。由此可見，術前采取有效措施將接受成人脂肪肝供體的肝移植患者的術前BMI控制在合理范圍，并適當提高術前白蛋白水平，同時慎用他汀類藥物，將有助于降低患者NODAT發生率，改善遠期預后。

綜上所述，對于接受肝移植的患者，超重和肥胖是影響其發生成人脂肪肝供體肝移植NODAT 的獨立危險因素，患者BMI 越高，NODAT 發生率及術后5 年病死率越高。采取有效防治措施，控制接受成人脂肪肝供體的肝移植患者的術前BMI在安全范圍內，是降低NODAT發生率、改善遠期預后的關鍵。