胰腺癌相關腦梗死的臨床特點及發病機制探討

夏玉梅，唐靜，李慧，徐慈，覃奇雄，全雪梅，陳婭，梁志堅△

血栓形成是癌癥患者常見的并發癥，癌癥的血栓并發癥可以是動脈、靜脈血栓形成或彌散性血管內凝血等［1］。動脈血栓常導致更嚴重的后果，如腦梗死，患者病死率或致殘率較高［2］。部分癌癥合并腦梗死的患者無常見的卒中危險因素，于癌癥確診數月后發生了腦梗死，提示此類患者腦梗死的發生可能與癌癥直接或間接相關，故稱之為癌癥相關腦梗死［3］?；顒有园┖喜⒛X梗死的患者與單純腦梗死的患者相比，顱內血栓具有血小板含量高、紅細胞成分低的組織學特征［4］，這提示癌癥相關腦梗死有其獨特的發病機制。2018 年全球共有458 918 例新發胰腺癌患者，在各種類型的惡性腫瘤中排名第13位［5］。胰腺癌患者發生腦梗死的風險是正常人群的2.81 倍［6］。然而，目前國內外尚鮮見關于胰腺癌相關腦梗死臨床特點的研究報道，其發病機制也尚不明確。本研究回顧性分析胰腺癌相關腦梗死患者的臨床資料，初步探討胰腺癌相關腦梗死的臨床特點及其可能的發病機制，旨在提高對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2008年1月—2018年12月在廣西醫科大學第一附屬醫院及廣西醫科大學附屬腫瘤醫院住院治療的胰腺癌合并急性腦梗死患者，篩選出不伴有常見卒中危險因素的胰腺癌合并急性腦梗死患者為胰腺癌相關腦梗死（pancreatic cancer-related cerebral infarction，PCCI）組，按照1∶1比例收集同期年齡、性別匹配的胰腺癌患者為單純胰腺癌（pancreatic cancer，PC）組。本研究參照文獻［3］中的“癌癥相關腦梗死”的定義，將胰腺癌相關腦梗死定義為患有尚未治愈的胰腺癌，同時合并急性腦梗死，但無常見卒中危險因素。參考美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布的2019版胰腺癌臨床實踐指南［7］，將胰腺癌尚未治愈定義為經活體組織病理檢查確診胰腺癌，尚未達到臨床治愈標準或有證據表明胰腺癌復發或轉移。PCCI 組納入標準：（1）急性腦梗死入院，腦梗死的診斷參照2019年美國卒中協會修訂的急性缺血性卒中的早期管理指南［8］。（2）既往有尚未治愈的胰腺癌，或住院期間首次診斷胰腺癌。（3）入院行頭顱磁共振增強掃描未發現顱內轉移及其他顱內病變。排除標準：（1）既往有或住院期間證實有高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腦卒中病史等常見腦卒中高危因素。（2）合并心、肝、腎功能衰竭或其他部位惡性腫瘤。（3）臨床資料不全。PC 組納入標準：經病理檢查確診且尚未達到臨床治愈的胰腺癌患者，入院行頭顱磁共振增強掃描未發現顱內轉移及其他顱內病變。排除標準與PCCI組相同。入組的患者分別由對本研究不知情的腫瘤學、神經病學和神經影像學專家各1名共同審核確定。本研究獲得廣西醫科大學第一附屬醫院及附屬腫瘤醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 研究方法 收集2組患者的人口學資料（年齡、性別）和胰腺癌資料（腫瘤部位、組織學類型、是否轉移）。實驗室檢查：血常規、凝血四項、D-二聚體、癌胚抗原（CEA）、癌抗原（CA）125、CA153和CA199。收集PCCI組患者頭顱影像學檢查資料：CT、MRI、磁共振血管成像（MRA）、CT 血管成像（CTA）、全腦數字減影血管造影（DSA）。按照Ryu 等［9］的模式對梗死進行分類：（1）單一梗死。（2）單個動脈區域的多發性梗死。（3）多個小梗死累及多個動脈區域。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的定量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；定性資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸初步探索胰腺癌相關腦梗死的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料比較 本研究共篩查胰腺癌患者2 895例，PCCI 組共納入30例（1.04%）。2組患者胰腺癌最常見的病理類型均為腺癌。2 組間年齡、性別、胰腺癌發生部位、病理類型、有遠處轉移差異無統計學意義（P＞0.05）。PCCI 組中性粒細胞絕對值（NEUT）、D-二聚體、CA125及CA199水平較PC組升高，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01），見表1。

2.2 PCCI 組腦梗死資料分析 30 例PCCI 患者中，24 例（80.00%）表現為多個動脈區域的多發梗死灶，4 例（13.33%）表現為單個動脈區域的多發梗死灶，2 例（6.67%）表現為單一梗死灶。14 例（46.67%）最大梗死灶直徑≤2 cm，10 例（33.33%）最大梗死灶直徑為2～5 cm，6例（20.00%）最大梗死灶直徑≥5 cm。20 例（66.67%）在確診胰腺癌后6 個月內發生急性腦梗死，4 例（13.33%）在確診胰腺癌后6～12 個月內發生急性腦梗死，3 例（10.00%）在確診胰腺癌12 個月后發生急性腦梗死，3 例（10.00%）以急性腦梗死為首發表現，在住院期間確診為胰腺癌。腦梗死TOAST 分型：大動脈粥樣硬化型2 例（6.67%），小動脈閉塞型10 例（33.33%），不明原因型18 例（60.00%）。確診急性腦梗死前2 周內，1 例發生心肌梗死，另1 例發生肺動脈栓塞。典型病例見圖1。

2.3 多因素Logistic 回歸分析 以胰腺癌患者是否發生急性腦梗死為因變量（否=0，是=1），將單因素分析中有統計學意義的D-二聚體（≤0.5 mg/L=0，＞0.5 mg/L=1）、CA125（≤35 U/mL=0，＞35 U/mL=1）、CA199（＜40 mg/L=0，40～120 mg/L=1，＞120 mg/L=2）作為自變量引入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示血漿D-二聚體＞0.5 mg/L 及CA199＞120 mg/L是胰腺癌相關腦梗死的獨立危險因素，見表2。

Tab.1 Comparison of general clinical data between the PCCI group and PC group表1 PCCI組與PC組一般臨床資料對比

Fig.1 MRI images of two patients with pancreatic cancer-related cerebral infarction圖1 2例胰腺癌相關腦梗死患者的腦部MRI影像

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of pancreatic cancer-related cerebral infarction表2 胰腺癌相關腦梗死多因素Logistic回歸分析

3 討論

血栓形成是胰腺癌最常見的合并癥之一，其中以靜脈血栓形成較為多見，發生率為10%～25%［10］。既往多數研究集中于胰腺癌合并靜脈血栓，但最近的研究顯示胰腺癌是發生動脈血栓栓塞風險最高的癌癥類型之一［11］。動脈血栓栓塞常導致心肌梗死及腦梗死的發生。在本研究中胰腺癌相關腦梗死的發生率約為1.04%。相對于胰腺癌合并靜脈血栓形成，胰腺癌相關腦梗死的發生率明顯較低。此外，多數患者腦梗死發生在確診胰腺癌后6 個月以內，這與以結直腸癌、肺癌等為研究對象的癌癥相關腦梗死的發病時間特點相似［12-13］。提示胰腺癌與其他類型的癌癥一樣，在確診后6 個月發生腦梗死風險較高，因此應該早期采取預防措施盡可能減少胰腺癌相關腦梗死的發生。

近期研究表明，結直腸癌相關腦梗死患者常有血漿D-二聚體水平升高，累及多個動脈供血區的多發性梗死灶等臨床特點［12］。本研究以胰腺癌患者作為研究對象，結果發現PCCI組大多數患者也具有上述類似特點。此外，在本研究中還發現有2 例患者發生腦梗死前2周內并發其他部位栓塞（1例合并肺動脈栓塞，另1 例合并心肌梗死）。Starobinska 等［14］報道1例影像檢查偶然發現腦內多發性腦梗死灶合并雙側腎和脾梗死的患者，后經確診為胰腺癌。因此，同一時間段內合并多個部位的血栓栓塞可能也是胰腺癌相關腦梗死的臨床特點，但這一特點目前僅見于一些個案報道，今后有待大樣本的研究進一步證實。值得注意的是，本研究有3例患者因雙側多個腦區急性腦梗死入院，住院期間首次診斷胰腺癌，提示部分胰腺癌可能以急性多發腦梗死為首發表現。

D-二聚體是血液中最常見的纖維蛋白降解產物，其水平升高常見于體內存在高凝狀態和繼發性的纖維蛋白溶解亢進。異常升高的D-二聚體水平與癌癥患者發生不明原因的腦梗死有關［9］。Seok等［15］使用經顱多普勒檢測合并癌癥的腦梗死患者的雙側頸內動脈，結果顯示無常見卒中危險因素的癌癥合并急性腦梗死患者，雙側頸內動脈微血栓信號明顯增加，且微栓子信號增加與血漿D-二聚體水平呈正相關，提示癌癥患者血液凝固性升高可能會導致微栓子形成，從而導致急性腦梗死發生。在本研究中PCCI組患者血漿D-二聚體水平明顯增高，且多因素Logistic分析顯示其為胰腺癌相關腦梗死的獨立危險因素，提示胰腺癌相關腦梗死的發生也可能與血液凝固性升高、血管內微栓子形成有關。

目前，胰腺癌患者血液凝固性升高的具體機制尚未闡明。本研究中PCCI 組血清腫瘤標志物中的CA125及CA199水平均較PC組明顯升高，且多因素Logistic 分析發現血CA199 升高也為胰腺癌相關腦梗死的獨立危險因素。前期動物實驗發現，癌黏蛋白可通過中性粒細胞上的選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1）及血小板上的p-選擇素傳遞黏附依賴的雙向信號促使血液凝固性升高、血管內微栓子形成［16］。胰腺癌細胞可向循環中釋放大量具有糖基化結構的黏蛋白，其中含量最多的是CA199，因此胰腺癌患者CA199水平明顯升高可能也會通過上述途徑促使血液凝固性升高，從而導致腦梗死發生。此外，在Woei-A-Jin 等［17］的研究中也發現，與無血栓栓塞的胰腺癌患者相比，合并血栓栓塞的胰腺癌患者血漿CA199 活性明顯升高，且其升高水平與血栓栓塞的嚴重程度呈正相關，在3 例經抗凝治療后血栓栓塞仍有進展或進一步發生腦栓塞患者中，CA199 活性最高。這也進一步說明CA199活性升高與腦梗死形成是密切相關的，然而其具體的形成機制尚待更多的研究進一步闡明。

本研究發現胰腺癌相關腦梗死常以血漿D-二聚體水平升高、多動脈供血區域的多發性中小梗死灶、TOAST 分型多為小動脈閉塞型及原因不明型為特點，其發生機制可能與血液高凝狀態、血管內微小血栓形成有關。這些發現對胰腺癌相關腦梗死的早期識別及臨床防治具有一定指導意義。然而本文屬回顧性研究，樣本量較小，混雜因素較多，結果有一定局限性。有待將來進行大樣本、多中心性的前瞻性臨床研究闡明胰腺癌相關腦梗死發病機制。