老年H 型高血壓患者血清MMP-9、Hcy 水平與頸動脈 粥樣硬化的相關性研究

劉傳亮，李蕾，倫雪潔

(1.濰坊市人民醫院，山東 濰坊；2.濰坊市市直機關醫院手術室，山東 濰坊)

0 引言

原發性高血壓是老年人群的常見病，尤其是伴有高同型 半 胱 氨 酸 血 癥(hyperhomocysteine，hHcy) 的H 型 高 血壓(Hcy ≥10μmol/L)，是其中最常見類型。高Hcy 與高血壓并存，促使動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)[1-2]，進一步加重患者心腦血管病變。研究發現，蛋白酶家族中的血清基質金屬蛋白酶9(MMP-9)通過水解、重構細胞外基質(ECM)，也參與了AS 中的血管病變過程[3-4]。但目前關于H 型高血壓的具體病理機制以及Hcy 與MMP-9 之間的相關性還尚未明確。本研究通過檢測老年原發性高血壓患者血清中Hcy、MMP-9、頸動脈內膜中層厚度(IMT)、頸動脈粥樣斑塊橫切面最大面積(Smax)等指標，進一步探討他們之間的相關性，為臨床早期干預血管病變及控制血壓水平提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象

選取259 例2018 年7 至12 月份于濰坊市人民醫院健康管理科體檢的老年高血壓患者(年齡≥60 歲)，高血壓診斷標準參照2010 年版《中國高血壓防治指南》[5]。根據Hcy 水平分為H 型高血壓組(Hcy ≥10μmol/L)，117 例)和單純高血壓組(Hcy＜10μmol/L，142 例)，同時選取96 例老年健康體檢者作為正常對照組(年齡≥60 歲)。

1.2 排除標準

病例排除標準：(1)繼發性高血壓；(2)嚴重貧血、甲亢、低蛋白血癥、風濕性疾病、惡性腫瘤、嚴重的心肺、肝腎功能障礙；(3)3 個月內服用過葉酸、B 族維生素、卡馬西平、環孢素、甲氨蝶呤等影響Hcy 水平的藥物；(4)有頸動脈閉塞、頸動脈血管畸形及近期頸部手術者不能行B 超檢查。本研究獲得濰坊市人民醫院倫理委員會的批準，整個試驗階段嚴格執行醫學倫理委員會規章制度，所有病人均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集及實驗室指標檢測

詳細收集被檢測者的一般資料，包括年齡、性別、吸煙數、體重指數(BMI ≥24kg/m2為超重)、空腹血糖等內容。取空腹靜脈血5mL，使用生化分析儀測定血脂四項水平；HCY 檢測采用Beckman AU5811 全自動血生化分析儀及配套試劑盒；MMP-9 的檢測采用酶聯免疫吸附(ELISA)法，嚴格遵守說明書操作進行。

表1 三組一般資料比較(±s)

表1 三組一般資料比較(±s)

注：TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白；LDL-C：低密度脂蛋白。a:與正常對照組相比，P＜0.05

單純高血壓組 H 型高血壓組 正常對照組 F 值 P 值年齡(歲) 68.1±5.0 67.3±3.6 62.5±4.2 8.450 0.225男性例數(%) 72(51%) 65(56%) 41(43%) 10.248 0.120吸煙例數(%) 46(32%) 32(27%) 29(30%) 7.542 0.983 BMI(kg/m2) 24.52±2.31 24.43±2.60 24.72±2.84 8.692 0.870空腹血糖 8.03±2.06 7.92±1.58 7.54±2.63 9.235 0.182 TC(mmol/L) 4.73±1.06a 4.82±1.18a 4.64±0.84 24.332 0.560 TG(mmol/L) 1.72±0.09 1.85±0.18 1.64±0.87 7.491 0.125 HDL-C(mmol/L) 1.31±0.26a 1.29±0.23a 1.68±0.35 8.326 0.461 LDL-C(mmol/L) 2.47±0.15a 2.52±0.16a 2.09±0.21 9.785 0.192

表2 三組Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平比較(±s)

表2 三組Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平比較(±s)

組別 例數(n) 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) Hcy(ummol/L) MMP-9(mmol/L) IMT(mm) Smax(mm2)單純高血壓組 142 158.39±8.28a 98.21±4.60a 15.39±1.68a 130.25±14.26a 1.32±0.58a 2.15±0.12a H 型高血壓組 117 161.21±7.29a 102.21±3.84a 17.63±1.75ab 185.31±25.74ab 1.91±0.74ab 3.45±0.17ab正常對照組 96 138.26±8.36 87.21±3.84 11.14±1.27 79.97±12.89 0.81±0.45 0.91±0.08

續表2

1.3.2 頸動脈彩超檢查

頸動脈彩超由我院健康管理中心專機檢測。采用美國ATL 公司生產的HDI5000 高分辨彩色多普勒超聲。受檢者取仰臥位，頭偏向對側，探頭頻率7. 5 MHz 檢測兩側頸動脈分叉部，取雙側頸動脈6 個位點的平均值，分別檢測頸動脈內膜中層厚度(IMT)及斑塊最大橫切面積(Smax)。

1.4 統計學分析

應用SPSS 19.0 統計軟件，計量資料以均數± 標準差 (±s)表示，多組間比較用單因素方差分析，方差齊則兩兩比較用SNK-q 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。相關性分析采用Pearson 相關分析法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

三組在年齡、病程、性別、吸煙史、體重指數(body mass index，BMI)、空腹血糖、血脂等方面差異均無統計學意義(P＞0.05)，單純高血壓組與H 型高血壓組的TC、LDL-C 均高于正常對照組，兩組的HDL-C 均低于正常對照組(P＜0.05)，見附表1。

2.2 各組血壓和Hcy 、MMP-9、IMT、Smax 等水平

單純高血壓組與H 型高血壓組的血壓值、Hcy、MMP-9、IMT、Smax 均高于正常對照組(P＜0.05)，但兩組的血壓值比較無統計學意義(P＞0.05)；與單純高血壓組相比較，H 型高血壓組Hcy、MMP-9、IMT、Smax 水平更高，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

2.3 Pearson 相關分析

Pearson 多重線性相關性分析顯示，正常對照組Hcy、MMP-9 與IMT、Smax 的相關性差異無統計學意義(P＞0.05)；單純高血壓組的Hcy、血壓水平與IMT、Smax、MMP-9 均呈正相關(P＜0.05)，且Hcy 與MMP-9 呈正相關(r=0.327，P＜0.05)；H 型高血壓組的Hcy、血壓值與IMT、Smax、MMP-9 均呈正相關(P＜0.05)；Hcy 與MMP-9 呈正相關(r=0.375，P＜0.05)。

3 討論

原發性高血壓的發生機制錯綜復雜。其中，相關遞質、炎性因子等共同參與的動脈炎癥反應與高血壓病理密切相關[6-7]。與此同時，高血壓患者多合并脂質代謝紊亂現象，使血管內膜沉積過多的脂類物質，加速動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS) 形成。高血壓與AS 互為因果，最終造成靶器官功能障礙[8]。

頸動脈是AS 最易累及的血管，故頸動脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS) 常作為評估全身AS 程度的“窗口”評價指標，其形態病理變化主要體現在動脈內膜中層厚度(Intra - media thickness，IMT)增加和斑塊形成[9]。目前研究已證實，頸動脈斑塊厚度及面積的大小可明顯提示全身AS 病變程度[10]，是近年來臨床醫務人員間接了解全身血管情況的重要指標。因此，本研究以IMT、Smax 作為評估AS 的指標。

ECM 內富含彈性蛋白、彈性纖維及多糖等物質，是構成血管壁的重要成分。而MMP-9 是降解血管ECM 的主要酶類，當MMP-9 大量激活后，可使血管壁彈性纖維崩解，造成血管平滑肌細胞大量增殖及遷移，從而參與內膜增厚和管壁對損傷的反應性重塑[11-13]。MMP-9 還能破壞斑塊表面纖維帽，造成斑塊破裂，可作為AS 進展的特異性檢測指標用于易損斑塊的檢測[14-15]。有研究發現，當MMP-9 基因缺失時，能減少血管平滑肌細胞向內膜的遷移和增殖，減輕血管狹窄，有效改善AS 病變[16-17]。

Hcy 是蛋白質中的蛋氨酸代謝分解為谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸(SAMe)的中間產物。當體內缺乏必要的營養素(如維生素B12 和葉酸)時，由于蛋氨酸代謝轉化受阻，致使Hcy積累增高。研究顯示，高Hcy 可使氧化自由基大量產生引起內皮細胞損傷，使脂質過氧化和氧化型的低密度脂蛋白增加，進而對血管造成損害。另外，當體內的Hcy 積累到一定濃度時，還可誘發機體頸動脈血管硬化并有斑塊形成，提示Hcy是決定頸動脈粥樣硬化的敏感生物學標志物之一[18]。高血壓、高Hcy 協同作用加重AS 使心腦血管事件的發生率成倍增加[19-20]。本研究結果顯示：Hcy 水平、高血壓值與MMP-9、IMT、Smax 水平呈正相關。說明高血壓及高Hcy 均為AS 的危險因素。有研究發現：在血管ECM 中，高濃度Hcy 可改變基質金屬蛋白酶及其抑制劑mRNA 的表達，使MMP-9 表達增加，從而加快ECM 的降解，降低動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。于海嬌[21]等研究表明，Hcy 誘導MMP-9 合成增加，從而使血管壁纖維及膠原蛋白的比例失調，破壞血管正常結構，引發血管重構。

本研究結果發現，在Hcy 水平較高的H 型高血壓患者中MMP-9 指標進一步升高，而且頸動脈斑塊數量、面積也明顯增加，表明Hcy 可能通過調節MMP-9 的合成而加重了高血壓患者AS 程度。綜上所述，MMP-9 的檢測有助于H 型高血壓患者大血管病變的早期發現，對其動脈硬化病變的早期干預有一定預測價值。