雌激素在中老年男性抑郁癥發(fā)病中可能機制的臨床研究

楊心宇，雷榮，劉雨耕，胡家齊，馬文有通訊作者)

(1.華北理工大學(xué)心理學(xué)院，河北 唐山；2.開灤精神衛(wèi)生中心，河北 唐山)

0 引言

抑郁障礙是最常見的精神障礙，是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的疾病總稱，伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變，可伴有精神病性癥狀[1]。隨著目前社會人口老齡化程度加重，老年抑郁癥患者比重不斷升高。抑郁癥的發(fā)病原因比較復(fù)雜，近年來神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說在抑郁癥的發(fā)病機制中的作用日益重要[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說認(rèn)為腎上腺軸(HPA)與性腺軸(HPG)的相互作用與抑郁障礙的發(fā)病有關(guān)，但其確切的作用機制至今未獲闡明[3]。以往有研究表明雌激素是具有神經(jīng)保護及調(diào)節(jié)作用的一類甾體類激素，雌激素替代療法有可能有激素穩(wěn)定效應(yīng)，可以發(fā)揮抗抑郁作用[4]，因此可以推測雌激素對中老年男性具有抗抑郁的保護作用。本文主要通過比較雌激素在中老年男性抑郁癥患者和健康中老年男性之間的差異，探究雌激素在中老年男性抑郁癥患者中可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2019 年3 月至8 月在華北理工大學(xué)附屬開灤精神衛(wèi)生中心門診首次就診的中老年(年齡介于45 至73 周歲)男性抑郁癥患者為研究對象。

病例組標(biāo)準(zhǔn)：1) 符合ICD-10 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表24 項版本(HAMD24)總分≥8 分；2)首發(fā)抑郁障礙；3)45-73 周歲；4)近一個月內(nèi)無過敏史、預(yù)防接種、服用過影響內(nèi)分泌的藥物；5)近6 個月內(nèi)未系統(tǒng)服用過抗抑郁藥物和抗精神病藥物者；6)對本次研究知情同意，愿意接受研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2)有精神疾病家族史的患者;3)當(dāng)前或既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腦外傷、雙相障礙、躁狂發(fā)作、藥物或酒精濫用、精神活性物質(zhì)依賴以及其他的精神疾病；4)存在嚴(yán)重腦血管及其他腦器質(zhì)疾病；5)心、肝、腎疾病及其他軀體疾病；6)所有其他因素導(dǎo)致中途退出或不能完成調(diào)查者。所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書，本研究通過華北理工大學(xué)附屬開灤精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準(zhǔn)。對照組標(biāo)準(zhǔn)：(1)本院健康志愿者；(2)45-73 周歲；(3)漢密爾頓抑郁量表24 項版本(HAMD24)總分＜8 分；(4)排除滿足以上排除標(biāo)準(zhǔn)中任意一條的健康者；(5)入組者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 分組

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，將納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中老年男性抑郁癥患者40 例設(shè)為病例組，健康中老年男性20 例設(shè)為對照組。

1.3 研究方法

一般情況調(diào)查表：收集入組者的一般情況信息，包括年齡、出生地、文化程度、婚姻、身高、體重、職業(yè)、個人嗜好等。

精神癥狀量表評估：采用漢密爾頓抑郁量表24 項版本(HAMD24)進行評定。HAMD24 標(biāo)準(zhǔn)分的分界值為20 分，超過20 分為輕或中度抑郁，超過35 分為嚴(yán)重抑郁。

激素測定：所有入組人員前一天晚上避免夜班、劇烈運動，均于8 點到10 點 空腹取肘靜 脈血5mL，3000 r/min 離心15g，分離血清，并采用放射免疫法對所有入組血清進行雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)和睪酮(T)水平的檢測，使用的試劑盒是促腎上腺皮質(zhì)激素檢測試劑盒(ACTH CLIA Microparticles)，采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法依據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素檢測試劑盒的說明書使用AutoLumo A200 化學(xué)發(fā)光檢測儀對樣本進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行分析，對數(shù)據(jù)進行P-P 圖正態(tài)分布檢驗，計量資料以±s 表示或中位數(shù)和四分位間距表示，兩組間差異性比較采用兩獨立樣本均數(shù)t檢驗或秩和檢驗，采用二元Logistic 回歸模型進行中老年男性抑郁癥風(fēng)險評估。采用Graphpad Prism8.0 軟件進行受試者工作特性(ROC)曲線的描繪，來判定界限值對疾病的風(fēng)險評估。采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組人員的基本臨床資料

病例組與對照組的年齡、BMI 無差異(P均＞0.05)；病例組的HAMD 評分為30.83±12.00，對照組為1.20±1.51，兩者有差異(P＜0.05)。病例組與對照組基本情況見表1。

表1 病例組與對照組一般情況比較

2.2 病例組與對照組的性激素水平

病例組雌二醇(E2)水平低于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；病例組的泌乳素(PRL)水平低于對照組，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；病例組睪酮(T)水平高于對照組，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；病例組孕激素(P)水平高于對照組，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 病例組與對照組性激素水平比較

2.3 雌激素水平降低與中老年男性抑郁癥患病風(fēng)險的二元Logistic 回歸分析

調(diào)整年齡、BMI 的影響后，雌激素水平降低仍是中老年男性抑郁癥獨立危險因素。雌二醇(E2)降低是中老年男性抑郁癥患者患病風(fēng)險的危險因素(OR=1.192，B=0.176，95%CI 為0.992～1.433，P=0.062)，而泌乳素(PRL) 與患病風(fēng)險未見顯著相關(guān)性(B=-0.007，P＞0.05)；睪酮(T)與中老年男性抑郁癥患者患病風(fēng)險未見顯著相關(guān)性(B=0.297，P＞0.05)；孕激素(P)與患病風(fēng)險有顯著相關(guān)性(OR=0.000，B=-8.134，95%CI 為0.000～0.002，P=0.000)。見表3。

表3 雌激素水平在中老年男性抑郁癥患者中的Logistic 回歸分析

2.4 雌激素減少時判斷中老年男性抑郁癥患病風(fēng)險的ROC 曲線分析

雌激素水平降低增加中老年男性抑郁患病風(fēng)險的ROC曲線下面積為0.653(95%CI 為0.515～0.791，P=0.055)，雌激素小于55.55pg·mL-1時，判斷中老年男性抑郁癥患病風(fēng)險的靈敏度為50%，特異度為100%。見圖1。

圖1 雌激素減少時判斷中老年男性抑郁癥患病風(fēng)險的ROC 曲線

2.5 雌激素水平與中老年男性抑郁癥患者HAMD 評分的Spearman 相關(guān)分析

進一步分析雌激素水平與中老年男性抑郁癥HAMD 評分是否具有相關(guān)性。雌二醇(E2)與中老年男性抑郁癥患者HAMD 評分未見顯著相關(guān)關(guān)系(P＞0.05)；泌乳素(PRL) 與中老年男性抑郁癥患者HAMD 評分呈正弱相關(guān)(rs=0.327，P=0.011)，孕激素(P)與中老年男性抑郁癥患者HAMD 評分呈正弱相關(guān)(rs=0.0392，P=0.002)睪酮(T)與中老年男性抑郁癥患者HAMD 評分呈負(fù)弱相關(guān)(rs=-0.380，P=0.003)。

表4 雌激素水平與中老年男性抑郁癥患者抑郁程度的Spearman 相關(guān)分析

3 討論

近年研究顯示，抑郁癥患者存在性激素異常且會使抑郁癥治療受到影響，性激素在抑郁癥的發(fā)病原因和病理變化中扮演角色尚未完全闡明[5]。目前有關(guān)抑郁癥的發(fā)病機制主要有神經(jīng)遞質(zhì)假說和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說，前者主要是生物胺假說，包括5-羥色胺能低下假說、去甲腎上腺素能低下假說和多巴胺能低下假說。后者主要有下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活動過度、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)活動異常、下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸異常。有研究表明在杏仁核、海馬等多個腦區(qū)檢出了雌激素、孕激素、雄激素受體，同時發(fā)現(xiàn)大腦也可分泌性激素，與大腦功能和某些精神疾病有著密不可分的關(guān)系[6]。Graham[7]對61 名女性執(zhí)行一項負(fù)性情緒誘導(dǎo)任務(wù)研究中，結(jié)果顯示雌激素和黃體酮與情緒調(diào)節(jié)具有相互作用，其中雌二醇含量低的女性更易產(chǎn)生負(fù)性情緒。相關(guān)研究也提示雌激素水平升高是年輕女性抑郁的危險因素[8-10]。此外，在Stanikova[11]對雌激素水平和年輕男性抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)雌激素水平增高與年輕男性抑郁有關(guān)。目前雌激素對抑郁障礙影響的作用機制尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。

本研究顯示，雌激素(E2)水平降低是中老年男性發(fā)生抑郁癥的危險因素，這與在中老年男性抑郁癥患者治療前后認(rèn)知功能和性激素水平的變化的研究的結(jié)果相一致，表明中老年抑郁癥的發(fā)病可能和血清性激素水平變化有關(guān)[2]，這與之前研究睪酮及雌二醇水平降低可能是首發(fā)中老年男性抑郁癥患者發(fā)病的危險因素[12-13]相一致。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雌激素在中老年男性抑郁癥診斷的受試者工作曲線下面積為0.653，表明雌激素水平降低是中老年男性抑郁癥患者患病的危險因素，當(dāng)雌激素降低到一定水平時才增加老年男性抑郁癥患者患病風(fēng)險，當(dāng)雌激素＜55.55pg·mL-1時，判斷中老年男性抑郁癥的靈敏度為50%，特異度為100%。

目前國內(nèi)外的研究很少提及泌乳素與男性抑郁癥的關(guān)系，本文研究發(fā)現(xiàn)中老年男性抑郁癥患者泌乳素低于健康中老年男性，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異，與既往相關(guān)研究結(jié)果不一致[12]，但考慮可能與HPG 軸功能部分紊亂有關(guān)，因此推測泌乳素對中老年男性抑郁癥發(fā)病無顯著影響，但仍需要進一步驗證。此外，在大多數(shù)研究中表明睪酮(T)參與男性抑郁的情緒調(diào)節(jié)，睪酮升高具有抗抑郁作用[14-15]，但本次研究中發(fā)現(xiàn)病例組睪酮水平高于對照組，這與相關(guān)研究結(jié)果不一致。有研究表明，睪酮水平高與焦慮情緒有關(guān)，本研究沒有對這方面加以考慮，可能受老年期激素紊亂影響[16]，在今后的研究中需擴大樣本量，研究藥物對性激素水平的影響。另外本次研究未探究雌激素水平與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性，在未來需進行更深入的研究。