桃紅四物湯加味治療VA-TIA的臨床療效及對機(jī)體同型半胱氨酸與載脂蛋白A1水平的影響

陳龍，趙倩，汪美霞

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥)

0 引言

椎基底動脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作(vertebrobasilar arterytransient ischemic attack，VA-TIA)是由于后循環(huán)系統(tǒng)供血障礙導(dǎo)致的腦血管疾病，好發(fā)于中老年群體且臨床十分常見。VA-TIA患者常表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)眩暈，惡心、嘔吐，共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙，吞咽困難和雙側(cè)或交替性運(yùn)動或感覺功能障礙等后循環(huán)缺血癥狀，后期甚至可以進(jìn)展成缺血性腦梗死，影響患者的生活質(zhì)量。有研究報道[1]TIA與缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展有緊密聯(lián)系，TIA后患者7d內(nèi)發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險可以達(dá)到10%左右，而90d內(nèi)風(fēng)險可以達(dá)到15%左右。隨著我國對VA-TIA研究的深入，認(rèn)為VA-TIA的發(fā)病機(jī)制與顱內(nèi)動脈粥樣硬化、微栓塞、心臟疾病(冠心病、心房顫動等)、血流動力學(xué)變化等因素相關(guān)。有研究報道發(fā)現(xiàn)，機(jī)體若長時間暴露在高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，且體內(nèi)載脂蛋白A1(Apo A1)水平偏低的狀態(tài)下，人體動脈粥樣硬化、血栓形成等的風(fēng)險會明顯增加[2]，因此目前VA-TIA的西醫(yī)治療主要是抗血小板聚集、降脂和口服葉酸等手段。一直以來，中醫(yī)藥在調(diào)控高血壓、高血脂等慢性疾病進(jìn)展方面具有重要意義，能夠有效改善血流動力學(xué)、血液粘稠度，且副作用低，對防控腦血管疾病有顯著優(yōu)勢。桃紅四物湯作為養(yǎng)血活血的代表方劑，而被廣泛應(yīng)用于臨床治療缺血性腦血管疾病。本研究旨在觀察桃紅四物湯是否對VA-TIA患者有療效及對Hcy、Apo A1水平有積極的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年1月至2019年12月診治的84例VATIA患者，其中男54例，女30例；平均年齡(62±7.4)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合VA-TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。且要求入選病例有眩暈反復(fù)發(fā)作多次史(1周發(fā)作次數(shù)≥4次)。入選病例年齡要求在40～80歲；簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、重要臟器功能障礙者、嚴(yán)重精神疾患、嚴(yán)重血壓異常及其他不適合納入觀察者，2周內(nèi)服用影響 Hcy及Apo A1水平藥物。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：剔除資料不全、不依從設(shè)計方案規(guī)定、實驗期間接受其他方法治療者。

1.2 療效判定

療效標(biāo)準(zhǔn)制定如下：治愈：患者VA-TIA癥狀消失，連續(xù)4周未出現(xiàn)眩暈；顯效：患者VA-TIA癥狀改善，眩暈出現(xiàn)頻率每周不超過1次；有效：患者VA-TIA癥狀減輕，眩暈頻率每周不超過2次；無效：患者眩暈頻率每周≥3次或進(jìn)展成腦梗塞?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3 觀察指標(biāo)

比較分析所有病例的一般情況、危險因素(見表1)。

1.4 治療方法

兩組均行抗血小板聚集以及對癥治療(如降壓、降糖、降脂等)、干預(yù)生活方式(戒煙、限酒、適當(dāng)運(yùn)動、控制體重等)。

表1 兩組基本資料比較[例(%)]

治療組同時應(yīng)用桃紅四物湯加味，(桃仁10g，紅花(包煎)8g，當(dāng)歸10g，川芎10g，熟地黃12g，白芍10g)。根據(jù)臨床經(jīng)驗加用地龍10g，半夏10g；服用方法：1劑/日，水煎服，早晚各100mL口服。兩組8周療程結(jié)束后統(tǒng)計療效。

1.5 測定Hcy、Apo A1值

入選病例在治療前及完成規(guī)定療程后，抽取早上5mL空腹靜脈血送檢，由我院檢驗科統(tǒng)一化驗分析，測定兩種實驗指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計分析軟件應(yīng)用SPSS 19.0版本。樣本以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。本次實驗計量資料組間比較用t檢驗，組內(nèi)比較用方差分析；計數(shù)資料比較用卡方檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療前后療效對比(見表2)。

表2 兩組療效比較(%)

2.2 Hcy、Apo A1水平變化

兩組治療前后Hcy、Apo A1水平比較(見表3)。

表3 兩組Hcy、Apo A1比較如下所示

3 討論

由上可得：(1)表2所示，在兩組基本資料無明顯差異，具有可比性的條件下，單純應(yīng)用抗血小板聚集治療的對照組治療實驗對象的治愈率及顯效率是明顯低于聯(lián)合桃紅四物湯加味的治療組的；(2)表3所示，治療組和對照組雖然都具有降低Hcy、提升Apo A1的作用，但單純抗血小板聚集治療的對照組對兩種指標(biāo)的影響均弱于聯(lián)合中藥的治療組；因此可以得到對照組療效弱于治療組的結(jié)論。

目前，同型半胱氨酸作為腦血管疾病的危險因素正在受到重視，國外研究團(tuán)隊報道了一項隨訪7.3年的數(shù)據(jù)分析[4]，當(dāng)機(jī)體Hcy水平降低3μmol /L時，就會使腦卒中的發(fā)病風(fēng)險降低24%。但高Hcy水平如何引起腦血管病的發(fā)生機(jī)制仍在探討中。Hcy是機(jī)體必需氨基酸蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體衰老或因其他原因?qū)е麓x功能下降，Hcy長期蓄積在循環(huán)系統(tǒng)中，會引起血管壁的損害，并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，NO最初被稱為“內(nèi)皮衍生舒張因子”，作用機(jī)制是能夠擴(kuò)張血管，降低血流阻力指數(shù)，促進(jìn)血液中各成份的代謝，減少血栓形成，近來發(fā)現(xiàn)NO還通過抑制血小板聚集，白細(xì)胞粘附和遷移，減少平滑肌增生等方式參與平衡大腦的微循環(huán)[5]，因此長期高Hcy狀態(tài)，導(dǎo)致NO下降會更容易降低血管順應(yīng)性，引起血小板黏附、聚集，形成血栓。有研究表明，高Hcy還會促進(jìn)凝血因子活性的激活，使機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)長期處于高凝狀態(tài)，打破體內(nèi)凝血和纖溶的平衡，進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險。洪諸權(quán)等人[6]也發(fā)現(xiàn) Hcy可以增加血管細(xì)胞黏附分子-1的分泌，促進(jìn)血小板、脂質(zhì)粘附，更容易導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生。上述機(jī)制可單獨(dú)或相互協(xié)同作用，提高腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。因此，近年來國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)對高同型半胱氨酸患者提出了早期重視、及時干預(yù)、實時監(jiān)控的指導(dǎo)原則。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化形成也是導(dǎo)致諸多腦血管疾病發(fā)生的重要原因，臨床上很多卒中患者在治療過程中通過彩超發(fā)現(xiàn)頸動脈或鎖骨下動脈內(nèi)膜已有不同程度的增厚。目前研究認(rèn)為，動脈粥樣硬化會日積月累的侵蝕血管壁，同時逐漸向血管腔內(nèi)突出，加重血管狹窄，導(dǎo)致腦部供血減少，同時還會增加血流渦流出現(xiàn)的頻率，促進(jìn)血栓形成，甚至?xí)鹚ㄗ用撾x，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。當(dāng)機(jī)體的脂質(zhì)代謝系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂時，動脈粥樣硬化形成的風(fēng)險會大大增加。鄒陽春等人[7]發(fā)現(xiàn)冠心病患者的病情程度與載脂蛋白A1水平呈負(fù)相關(guān)，冠心病患者較正常人的載脂蛋白A1水平有十分顯著的下降趨勢。載脂蛋白A1通過肝臟和小腸合成，是構(gòu)成HDL的重要物質(zhì)，是機(jī)體運(yùn)輸脂質(zhì)的重要“搬運(yùn)工”，在人體內(nèi)有逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝臟的作用，所以它能夠減少血液中脂質(zhì)濃度，降低血液粘稠度，是機(jī)體對抗動脈粥樣硬化形成的重要產(chǎn)物。此外，通過研究[8]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征時，血管細(xì)胞周圍炎癥反應(yīng)與載脂蛋白A1水平降低具有相關(guān)性，局部炎癥所引起的纖維結(jié)構(gòu)會更容易形成動脈粥樣硬化。因此，對缺血性腦血管疾病高發(fā)人群載脂蛋白A1水平的早期調(diào)控就顯得尤其重要。

桃紅四物湯是由具有活血運(yùn)血功效的桃仁、紅花以及補(bǔ)血養(yǎng)血作用的四物湯組成，其名始出于《醫(yī)宗金鑒》。多年的研究指出[9]，桃紅四物湯之所以具有活血、養(yǎng)血的效用，是因為它可以有效改善血管狀態(tài)，改善血流動力學(xué)，減少血管壁炎癥因子的聚集，并且可以促進(jìn)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌的規(guī)則修復(fù)，降低血栓形成的風(fēng)險。原方中桃仁、紅花、川芎具有活血通竅之效，加以地龍、半夏，可以進(jìn)一步增強(qiáng)活血之能，還能夠降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化，減少血脂的堆積。有研究發(fā)現(xiàn)桃仁可以通過調(diào)節(jié)核因子-KB，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子的吸收，改善循環(huán)障礙的狀態(tài)[10]。紅花的有效成份羥基紅花黃色素A可以有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，預(yù)防血小板、脂質(zhì)的粘附，改善血流動力學(xué)，降低形成血栓的風(fēng)險[11]；王迎超[12]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)川芎內(nèi)酯及活性成份Z-藁本內(nèi)酯可以通過降低斑塊周圍粘附分子的表達(dá)，減少動脈粥樣硬化斑塊的面積，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷的目的；目前研究認(rèn)為半夏可能通過增加超氧化物歧化酶(SOD)水平，發(fā)揮抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)、抑制凝血因子活性的作用而減少血小板聚集和動脈粥樣硬化斑塊形成[13]。同時，熟地、白芍、當(dāng)歸在該方中能夠發(fā)揮養(yǎng)血的功效，諸多對照實驗表明，熟地、白芍等補(bǔ)血藥都具有一定促進(jìn)血管生成和修復(fù)的作用。熟地提取物通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α及趨化因子受體的表達(dá)、結(jié)合，有效促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的分化，起到修復(fù)損傷部位血管的作用，并且可以改善損傷部位的血供[14]；白芍內(nèi)的芍藥苷代謝素-1在實驗中可以明顯增加實驗對象的血管數(shù)量，有促進(jìn)血管新生的作用；芍藥苷、白芍苷則可以延長實驗對象凝血時間，達(dá)到抗血栓形成的目的[15]；此外，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸在活化內(nèi)皮基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移方面有顯著作用[16]。

綜上所述，桃紅四物湯加味的確能夠降低椎基底動脈型短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生的機(jī)率，其發(fā)揮作用的方式一方面可能是可以減少血小板聚集，影響脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝，另一方面可能是通過提高缺血性腦病患者相關(guān)區(qū)域的血管活性，促進(jìn)血管自我修復(fù)，促進(jìn)微循環(huán)系統(tǒng)再生，通過多渠道相互協(xié)同，降低血栓形成，達(dá)到治療的目的。然而，本次臨床試驗因數(shù)據(jù)樣本量較少及部分設(shè)計方案的合理性偏頗，尚需大量數(shù)據(jù)開發(fā)和更加科學(xué)合理的設(shè)計以進(jìn)一步完善實驗內(nèi)容，但筆者仍然希望本次研究能夠為桃紅四物湯針對缺血性腦血管疾病的治療提供相關(guān)考究。